神経幹細胞の運命制御におけるリソソームの新規機能の解明

阐明溶酶体控制神经干细胞命运的新功能

• 批准号: 19J22938
• 负责人: 湯泉 直也
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J22938/
• 关键词: 神経幹細胞; 神経発生; リソソーム; 細胞運命制御

脳を構築するニューロンは、発生期に神経系前駆細胞によって生み出される。神経系前駆細胞は自己増殖を繰り返しながら、適切な時期に適切な数のニューロンを生み出すことで脳を形成する。神経系前駆細胞がニューロンへと分化する過程では、細胞内外の調節機構によって、代謝系を担うオルガネラなどの細胞内状態が厳密に制御されている。 我々はこれまでに、リソソームが神経系前駆細胞に多く含まれていることを発見した。また、リソソーム遺伝子の転写因子であるTFEBの恒常活性型を過剰発現すると、神経系前駆細胞の分化が抑制され、未分化な状態に維持されることを見出していた。このとき、網羅的遺伝子発現解析の結果、恒常活性型TFEBによって発現が上昇した遺伝子のうち、神経系前駆細胞において高発現を示す遺伝子として、Slc15a4というリソソーム因子に着目した。Slc15a4はリソソーム膜上に存在するトランスポーターで、リソソーム内腔から細胞質へ複数のアミノ酸やペプチド短鎖を排出することが知られる。この因子の発現抑制により、神経系前駆細胞の割合が減少したことから、リソソーム因子による細胞内代謝物制御が神経系前駆細胞の維持に重要であることが示唆された。さらにこの結果から、実際にTFEBの下流であるリソソーム因子が神経系前駆細胞の維持に重要な役割を果たすことを示した。当該年度においては、この解析を進めるとともに、他のリソソーム因子が神経系前駆細胞の分化運命制御に関わる可能性も検討した。

神经系统的祖细胞在其新生阶段产生大脑的神经元。神经系统祖细胞在适当的时间反复自我增殖并形成大脑。在将神经系统祖细胞区分为神经元的过程中，内部和外部调节机制严格控制细胞器的细胞内状态，这是负责代谢系统的。我们以前已经发现，神经系统祖细胞中的溶酶体丰富。还发现，过表达溶酶体基因的转录因子的稳态活性形式抑制神经系统祖细胞的分化，并保持在未分化的状态。目前，全面的基因表达分析表明，在其表达被稳态活性TFEB增加的基因中，一种称为SLC15A4的溶酶体因子是一个基因，它在神经系统祖细胞中表现出很高的表达。 SLC15A4是存在于溶酶体膜上的转运蛋白，已知可以从溶酶体腔内排出多个氨基酸和短肽链进入细胞质。该因子表达的抑制降低了神经系统祖细胞的比例，表明细胞内代谢物通过溶酶体因子调节对于维持神经系统祖细胞的维持很重要。此外，这些结果表明，TFEB下游的溶酶体因子实际上在维持神经系统祖细胞中起着重要作用。在这个财政年度，我们继续进行了这项分析，并研究了其他溶酶体因素可能与控制神经系统祖细胞的分化命运有关的可能性。

项目成果

MAINTENANCE OF NEURAL STEM-PROGENITOR CELLS BY THE LYSOSOMAL BIOSYNTHESIS REGULATORS TFEB AND TFE3

溶酶体生物合成调节剂 TFEB 和 TFE3 对神经干祖细胞的维持

• 发表时间: 2021
• 作者: Naoya Yuizumi ;Yujin Harada ;Takaaki Kuniya ;Takehiko Sunabori ;Masato Koike ;Masaki Wakabayashi ;Yasushi Ishihama ;Yutaka Suzuki ;Daichi Kawaguchi ;Yukiko Gotoh
• 通讯作者: Yukiko Gotoh

胎生期神経系前駆細胞の運命制御におけるリソソームの新規機能の解明

阐明溶酶体在控制胚胎神经系统祖细胞命运中的新功能

• 发表时间: 2021
• 作者: Naoya Yuizumi ;Yujin Harada ;Takaaki Kuniya ;Takehiko Sunabori ;Masato Koike ;Masaki Wakabayashi ;Yasushi Ishihama ;Yutaka Suzuki ;Daichi Kawaguchi ;Yukiko Gotoh;湯泉直也
• 通讯作者: 湯泉直也