マウスモデルを用いたダウン症候群関連急性巨核芽球性白血病の病態解明

使用小鼠模型阐明唐氏综合症相关急性巨核细胞白血病的病理学

• 批准号: 19J20503
• 负责人: 黒澤 修兵
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J20503/
• 关键词: ダウン症; Down症候群; 一過性異常骨髄増殖症; 急性巨核芽球性白血病; 急性巨核球芽球性白血病

ダウン症 (DS) 児の約10％は、新生児期に一過性異常骨髄増殖症 (TAM) を発症し、一旦は自然軽快するものの、その約20％が4歳までに急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL) を発症する。TAMおよびDS-AMKLには全例でGATA1遺伝子異常が認められ、さらにAMKLに進展した症例の約半数にはコヒーシン関連遺伝子の変異がみられ、多段階の遺伝子変異獲得が発症に寄与していると考えられる。本研究では病態の形成に重要であると考えられるGATA1遺伝子変異と、コヒーシン関連遺伝子であるSTAG2遺伝子変異との関連について着目し、GATA1s変異ノックインマウスとSTAG2ノックアウト(STAG2KO)マウスを交配して移植実験を行った。興味深いことに、GATA1s/STAG2KO細胞を移植したマウスは白血球減少、貧血、血小板減少を呈し、骨髄と脾臓で赤芽球の減少や形態異常を伴う巨核球の出現がみられ、著明な線維化を伴っていた。フローサイトメトリーを用いた解析では巨核球前駆細胞(MkP)の増加がみられ、巨核球系への分化障害が確認された。RNAシークエンスでは巨核球分化に関連する遺伝子群の発現が変化しており、こうした異常は単独の遺伝子変異のみではみられないため、2つの遺伝子変異が協して生じているものであると考えられた。また、この移植マウスは骨髄線維症を呈した一方で芽球の増加は認めず、白血病は発症しなかった。DS-AMKLは高率で骨髄線維症を合併することが知られており、本研究における結果はこうした線維症の病態の理解に繋がるものであると期待される。

大约 10% 的唐氏综合症 (DS) 儿童在新生儿期出现短暂性骨髓增生异常 (TAM)，尽管病情会自行恢复，但大约 20% 的儿童在 4 岁时会出现急性巨核细胞白血病 (DS-AMKL)。在所有 TAM 和 DS-AMKL 病例中均观察到 GATA1 基因异常，并且进展为 AMKL 的病例中约有一半存在粘连蛋白相关基因突变，这表明多步获得基因突变有助于该疾病的发生。这么想。在这项研究中，我们重点关注被认为对病理状况形成很重要的GATA1基因突变和粘连蛋白相关基因STAG2基因突变之间的关系，并通过交叉GATA1突变敲入进行移植实验我用 STAG2 敲除 (STAG2KO) 小鼠做了这件事。有趣的是，移植GATA1s/STAG2KO细胞的小鼠出现白细胞减少、贫血和血小板减少，以及骨髓和脾脏中成红细胞减少和形态异常的巨核细胞出现，并伴有明显的纤维化。流式细胞术分析显示巨核细胞前体细胞 (MkP) 增加，证实巨核细胞分化受损。 RNA测序揭示了一组与巨核细胞分化相关的基因表达的变化，并且由于这些异常并不是单个基因突变的结果，因此人们认为两个基因突变同时发生。此外，虽然这些移植小鼠表现出骨髓纤维化，但没有观察到母细胞增加，也没有出现白血病。 DS-AMKL 已知与骨髓纤维化密切相关，这项研究的结果预计将有助于更好地了解此类纤维化的病理学。