特異体質性薬物性肝障害発症の個体差の決定因子の解明と予測試験系の開発

阐明特异药物性肝损伤发生个体差异的决定因素并开发预测测试系统

基本信息

批准号：
19H03388
负责人：
横井毅
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03388/
关键词：
エクソゾーム特異体質性薬物性肝障害トログリタゾンハロタン動物病態モデル肝障害発症機序マイクロRNA 薬物性肝障害炎症免疫因子特異体質性発症機序前臨床医薬品開発胆汁うっ滞性肝障害エクソソーム免疫因子非実質細胞

项目摘要

1)本研究では、コンカナバリンA（Con A）誘発性肝炎におけるエクソソーム（EX）の役割を検討した。マウス肝障害モデルにおいて、血清EX数が有意に増加した。Con A処置マウス血清およびCon A処置RAW264.7細胞からのEXは、ConA刺激RAW264.7細胞における炎症性サイトカイン産生を抑制した。 miRNAシーケンス分析は、mmu-miR-122-5pおよびmmu-miR-148a-3pの発現がこれらのEX処理された細胞で増加した。予測されたmiRNA標的遺伝子経路（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ホスホイノシチド3-キナーゼ/ AktおよびRho / Rho関連経路）のmRNAレベルは、EX処理細胞で減少した。インビボRNA干渉研究において、EX分泌調節因子である肝臓RAB27Aのノックダウンは、ConA誘発性肝炎を著しく悪化させた。これらのデータは、マクロファージ由来のEVが免疫調節を通じてConA誘発性肝炎に重要な役割を果たしていること示した。以上の内容を論文報告した。2)特異体質性薬物性肝障害（idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI）の代表として知られる起因薬であるトログリタゾンの動物モデルを作出し、DILI発症機序の一端を提言したが、特異体質性（idiosyncratic）を説明できる結果ではなかった。網羅的発現解析のデータから再検討を行い、ハロタン誘導性のDILIにおいて、リアノジン受容体(ryanodine receptor, Ryr)がDILI発現に大きな役割を果たしていることを明らかにし、論文として公表した。Ryrの関与はトログリタゾンにおいても同様であった。さらに、関連因子の詳細な検討を実施し、現在論文を２編にまとめ中である。

1) 在本研究中，我们研究了外泌体 (EX) 在刀豆球蛋白 A (Con A) 诱导的肝炎中的作用。在小鼠肝损伤模型中，血清EX计数显着增加。来自 Con A 处理的小鼠血清和 Con A 处理的 RAW264.7 细胞的 EX 抑制 ConA 刺激的 RAW264.7 细胞中炎症细胞因子的产生。 miRNA 序列分析表明，这些 EX 处理的细胞中 mmu-miR-122-5p 和 mmu-miR-148a-3p 的表达增加。在 EX 处理的细胞中，预测的 miRNA 靶基因途径（丝裂原激活蛋白激酶、磷酸肌醇 3-激酶/Akt 和 Rho/Rho 相关途径）的 mRNA 水平降低。在一项体内 RNA 干扰研究中，敲低肝 RAB27A（一种 EX 分泌调节剂）会显着加剧 ConA 诱导的肝炎。这些数据表明，巨噬细胞衍生的 EV 通过免疫调节在刀豆蛋白 A 诱导的肝炎中发挥重要作用。上述内容已在一篇论文中报道。 2）我们建立了曲格列酮的动物模型，曲格列酮是一种已知的特异质药物性肝损伤（IDILI）的致病药物，并提出了DILI（特异质）发病机制的一部分是无法解释的结果。我们重新检查了综合表达分析的数据，发现兰尼碱受体 (Ryr) 在氟烷诱导的 DILI 中的 DILI 表达中起主要作用，我们将其作为论文发表。 Ryr 的参与与曲格列酮类似。此外，我们对相关因素进行了详细研究，目前正在撰写两篇论文。

项目成果

期刊论文数量（21）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Exacerbation of gefitinib-induced liver injury by glutathione reduction in mice.

DOI：
10.2131/jts.45.493
发表时间：
2020
期刊：
The Journal of toxicological sciences
影响因子：
0
作者：
Shingo Oda;Nanaka Miyazaki;K. Tsuneyama;T. Yokoi
通讯作者：
Shingo Oda;Nanaka Miyazaki;K. Tsuneyama;T. Yokoi

An in vitro coculture system of human PBMCs with hepatocellular carcinoma-derived cells for predicting drug-induced liver injury.

人 PBMC 与肝细胞癌衍生细胞的体外共培养系统，用于预测药物引起的肝损伤。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shingo Oda;Yuka Uchida;Michael D. Aleo;Petra H. Koza-Taylor;Masanori Hizue;Lisa D. Marroquin;Jessica Whritenour;Eri Uchida;Tsuyoshi Yokoi.
通讯作者：
Tsuyoshi Yokoi.

Strain and interindividual differences in lamotrigine-induced liver injury in mice.

拉莫三嗪诱导的小鼠肝损伤的应变和个体间差异。