Elucidation of abnormal functioning of neuronal circuits underlying neuropathic pain and its application for drug discovery

阐明神经性疼痛背后的神经元回路功能异常及其在药物发现中的应用

基本信息

批准号：
19H05658
负责人：
津田誠
金额：
$ 127.88万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-06-26 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度までの研究からニューロペプチドYプロモーター制御神経サブセット（AAV-NpyP+神経）の活動低下のメカニズムとしてグリア細胞の関与が示唆されたことを踏まえ，今年度も継続してその解析を進めた。AAVを用いて脊髄後角アストロサイトに恒常活性型STAT3を発現させたラットでは，AAV-NpyP+神経の静止膜電位の低下とアロディニアが認められ，同ラットのアロディニアはAAV-NpyP+神経活動をDREADD法にて高めることで抑制された。さらに，アストロサイト由来因子としてマトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP2）に注目し，AAVを用いたCRISPR-Cas9システムによってMMP2をノックダウンさせたところ，神経損傷によるアロディニアおよびAAV-NpyP+神経の静止膜電位の低下が共に正常化することを明らかにした。脳から脊髄後角へのトップダウンシグナルについては，マウスの全脳イメージング解析から得られた結果をもとに，DREADD法を用いて脊髄後角へ投射する各脳部位の神経活動を操作したところ，一次体性感覚野から脊髄後角に投射する下行性神経が神経障害性アロディニアに重要な役割を担うことを明らかにした（Fujimori et al., Neurosci Res, 2022）。さらに，疼痛関連行動に大きな影響力を有する脳部位Xも特定することができた。神経障害性アロディニアに直結するAAV-NpyP+神経の活動低下を是正する方法として，分子Xの効果に注目し，AAVを用いた治療法の基盤的技術の確立を目指す検討を開始した。

基于上一年的研究表明，神经胶质细胞是作为神经肽Y启动子调节的神经元亚群（AAV-NPYP+神经）活性下降的一种机制，今年也继续进行分析。在使用AAV的脊髓背角星形胶质细胞中表达稳态STAT3的大鼠中，观察到AAV-NPYP+神经和异常性静脉的静止膜潜力的降低，并通过使用DERDEADD方法来增加AAV-NPYP+神经活性来抑制大鼠的异常性。此外，我们专注于金属蛋白酶2（MMP2）作为星形胶质细胞衍生的因子，当使用AAV使用CRISPR-CAS9系统将MMP2击倒时，均表明，由于神经差和AAV-NPYP+神经的静息膜的静息膜降低，因此由于神经损伤损害了神经损伤。关于从大脑到脊髓的背角的自上而下信号，根据小鼠的全脑成像分析获得的结果，我们使用Dreadd方法来操纵每个大脑区域投射到脊髓的背角的神经活动，并发现从原发性的躯体角度散布的神经角色散布着跨越的神经角色，这些疾病的角色既散布了，又有神经角色的神经角色，该角膜的神经源是繁殖的，该杂物的神经源是谱系范围的杂物，该杂物的神经角色均可扮演杂物的神经角色。（Fujimori等人，Neurosci Res，2022）。此外，我们能够鉴定出对与疼痛相关行为有重大影响的大脑区域X。我们已经开始研究分子X的效果，以纠正AAV-NPYP+神经活动的下降，该神经与神经性异常性异常直接相关，并旨在建立使用AAV治疗的基本技术。

项目成果

期刊论文数量（80）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

脊髄後角アストロサイトを介する新しい痛覚調節メカニズム

脊髓背角星形胶质细胞介导的新疼痛调节机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ahn JS;Kim T;Kim YK;Cho YC;Cho S;Jung SH;Ahn SY;Jung SY;Yang DH;Lee JJ;Choi S;Lee JY;Shin MG;Yoshida K;Ogawa S;Kim IC;Zhang Z;Kim HJ;Kim DDH;津田誠;山本怜見;津田誠
通讯作者：
津田誠

慢性疼痛の緩解と再発に関わるミクログリアサブセット

小胶质细胞亚群参与慢性疼痛的缓解和复发

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Fujikawa Akihiro;Sugawara Hajime;Tanga Naomi;Ishii Kentaro;Kuboyama Kazuya;Uchiyama Susumu;Suzuki Ryoko;Noda Masaharu;Kyoko Miwa;津田誠
通讯作者：
津田誠

Modulation of mechanosensory behavior by a spinal astrocyte population

脊髓星形胶质细胞群对机械感觉行为的调节

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hideki Makishima;Seishi Ogawa;et. al;Makoto Tsuda
通讯作者：
Makoto Tsuda

神経障害性疼痛の脊髄内メカニズム

神经性疼痛的椎管内机制

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masahiro M Nakagawa;Ryosaku Inagaki;Yutaka Kuroda;Yasuhito Nannya;Lanying Zhao;Yotaro Ochi;June Takeda;Xingxing Qi;Akinori Yoda;Ayana Kon;Nobuyuki Kakiuchi;Hideki Makishima;Shuichi Matsuda and Seishi Ogawa;津田誠
通讯作者：
津田誠

慢性疼痛とグリア細胞～新たな方向性～

慢性疼痛和神经胶质细胞〜新方向〜

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Winkelman Beerend H. J.;Howlett Marcus H. C.;H?lzel Maj-Britt;Joling Coen;Fransen Kathryn H.;Pangeni Gobinda;Kamermans Sander;Sakuta Hiraki;Noda Masaharu;Simonsz Huibert J.;McCall Maureen A.;De Zeeuw Chris I.;Kamermans Maarten;津田誠
通讯作者：
津田誠