網羅的アルブミン翻訳後修飾解析に基づくCKD病態生理解明と診断・治療戦略への展開

基于全面白蛋白翻译后修饰分析阐明 CKD 病理生理学并制定诊断和治疗策略

基本信息

批准号：
20H03406
负责人：
渡邊博志
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、CKDにおける代謝性疾患の病態形成の一因として全身の脂肪組織が減少する脂肪萎縮が注目されている。脂肪萎縮の原因として脂肪炎症の関与が報告されているが、CKD病態下における脂肪炎症誘導の分子機構は未だ不明な点が多い。酸化損傷蛋白質(AOPPs：主にアルブミンの酸化体)はCKD病態時に血中濃度が上昇する尿毒症物質の一つである。本年度は、脂肪組織炎症におけるAOPPsの関与とその分子機構解明を目的として以下の知見を得た。1.アデニン誘発CKDマウスの精巣上体脂肪において、組織重量の減少と脂肪細胞の縮小に加えマクロファージ浸潤が観察された。また、脂肪組織中AOPPs活性の上昇が観察された。2.3T3-L1脂肪細胞にAOPPsを添加したところ、脂肪細胞中の活性酸素(ROS)及びMCP-1発現が有意に上昇した。AOPPsによるROS産生の上昇は、NADPHオキシダーゼ阻害剤及びミトコンドリアROS阻害剤共存下で抑制された。AOPPsによるMCP-1発現の上昇は抗酸化剤共存下で抑制された。3.3T3-L1脂肪細胞とRAW264.7の共培養系において、AOPPs添加群ではマクロファージの遊走が観察された。4.AOPPsはRAW264.7細胞に対してiNOS発現上昇及びCD206発現低下を誘導し、TNF-alfa発現を上昇させた。AOPPs処置RAW264.7細胞の培養上清を3T3-L1脂肪細胞に添加したところ、3T3-L1脂肪細胞におけるTNF-alfa及びIL-6発現が有意に上昇した。5.4週齢ICRマウスにAOPPsを7週間連日負荷させた際の精巣上体脂肪を評価したところ、AOPPs負荷群の精巣上体脂肪において重量の減少が観察された。以上より、AOPPsがマクロファージを介して脂肪組織炎症に関わることを示し、CKDで観察される脂肪萎縮の病態形成に関与する可能性を見出した。

近年来，脂肪萎缩（全身脂肪组织减少）作为 CKD 代谢性疾病发病机制的一个促成因素而引起人们的关注。尽管已有报道脂肪炎症是脂肪萎缩的一个原因，但 CKD 病理学下诱导脂肪炎症的分子机制仍然很大程度上未知。氧化损伤蛋白（AOPP：主要是白蛋白的氧化形式）是尿毒症物质之一，其血液浓度在 CKD 病理过程中增加。今年，我们获得了以下研究结果，旨在阐明AOPPs参与脂肪组织炎症及其分子机制。 1.在腺嘌呤诱导的CKD小鼠的附睾脂肪中，除了组织重量减少和脂肪细胞萎缩外，还观察到巨噬细胞浸润。此外，还观察到脂肪组织中 AOPP 活性增加。 2.当AOPPs添加到3T3-L1脂肪细胞中时，脂肪细胞中活性氧(ROS)和MCP-1的表达显着增加。在 NADPH 氧化酶抑制剂和线粒体 ROS 抑制剂存在下，AOPP 引起的 ROS 产生的增加受到抑制。 AOPP 诱导的 MCP-1 表达增加在抗氧化剂存在下受到抑制。在3.3T3-L1脂肪细胞和RAW264.7的共培养体系中，在添加AOPPs的组中观察到巨噬细胞迁移。 4.AOPPs诱导RAW264.7细胞中iNOS表达增加、CD206表达减少、TNF-α表达增加。当将AOPPs处理的RAW264.7细胞的培养上清液添加到3T3-L1脂肪细胞中时，3T3-L1脂肪细胞中TNF-α和IL-6的表达显着增加。当 5.4 周龄的 ICR 小鼠每天加载 AOPP 持续 7 周时，对附睾脂肪进行评估，结果发现 AOPP 加载组的附睾脂肪重量有所下降。基于上述，我们证明AOPPs通过巨噬细胞参与脂肪组织炎症，并发现它们可能参与CKD中观察到的脂肪萎缩的发病机制。

项目成果

期刊论文数量（28）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤

活性成分为具有有效细胞内递送抗原和佐剂活性的化合物的药物

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Oxidized Albumin: Evaluation of Oxidative Stress as a Marker for the Progression of Kidney Disease

氧化白蛋白：氧化应激作为肾脏疾病进展标志物的评估

DOI：
10.1248/bpb.b22-00586
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
2
作者：
Watanabe H
通讯作者：
Watanabe H

Uremic solutes and sarcopenia. Uremic toxins and organ failure, edited by Saito H and Abe T

尿毒症溶质和肌肉减少症。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe H; Kato H; Enoki Y; Maeda H; Maruyama T
通讯作者：
Maruyama T

Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase

硫酸吲哚酚通过激活 NADPH 氧化酶导致脂肪组织炎症

DOI：
10.3390/toxins12080502
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shoma Tanaka*; Hiroshi Watanabe*;#; Takehiro Nakano; Tadashi Imafuku; Hiromasa Kato; Kai Tokumaru; Nanaka Arimura; Yuki Enoki; Hitoshi Maeda; Motoko Tanaka; Kazutaka Matsushita; Masafumi Fukagawa; Toru Maruyama# *equal contribution;#equal correspondence
通讯作者：
#equal correspondence

尿毒素インドキシル硫酸によるmTORC1を介した腎線維化作用

尿毒症毒素硫酸吲哚酚介导的mTORC1介导的肾纤维化作用