Novel strategy to treat intractable CNS disorders, utilizing the properties of BBB-composing cells

利用 BBB 组成细胞的特性治疗顽固性 CNS 疾病的新策略

基本信息

批准号：
20H00529
负责人：
神田隆
金额：
$ 28.54万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

相互細胞接着型ヒト血液脳関門三次元モデルを用い、血管内皮細胞バリアーを通過して血液脳関門構成アストロサイト、ペリサイトに作用して有用物質を放出させる低分子化合物のスクリーニングを初年度から継続して施行した。この結果、2種類の低分子・脂溶性物質（EP4アゴニスト、S1P5アゴニスト）を三次元モデルの血管内皮細胞側に作用させることで、この相互細胞接着型ヒト血液脳関門三次元モデルのアストロサイトから神経栄養因子BDNFが放出されることが明らかになった。この結果は国際雑誌に掲載された（Fujisawa M et al. J Neuroimmunol 2022)。血液脳関門の向こう側（脳側）に存在する細胞を血管側から操作し、有用な物質を脳内に放出させるという全く新しい発想の仕事の第一歩が結実した。一方、当初予想していた血液脳関門構成ペリサイトからのBDNF放出に関しては、有意な上昇を惹起する物質は同定できなかった。スクリーニングに用いた低分子化合物の範囲内では、ペリサイトよりアストロサイトがより強力な神経栄養因子産生細胞であることが示された。しかし、ペリサイトはBBB構成細胞として極めて強い生物学的活性を有する存在であり、ペリサイトに対するアストロサイトの優越性に関しては、検索対象となる低分子化合物の増加や測定する神経栄養因子の複数化などを通じて、さらなる検討が必要であるという次年度以降の課題が残された。

利用细胞相互粘附的人体血脑屏障三维模型，筛选能够穿过血管内皮细胞屏障，作用于构成血脑屏障的星形胶质细胞和周细胞释放的低分子化合物自第一年实施以来，一直持续使用有用的物质。结果，通过用两种低分子脂溶性物质（EP4激动剂和S1P5激动剂）作用于三维模型的血管内皮细胞侧，这种相互细胞粘附型人血脑屏障的星形胶质细胞三维模型显示神经营养因子BDNF被释放。该结果发表在国际期刊上（Fujisawa M et al. J Neuroimmunol 2022）。这是一项全新工作的第一步，涉及从血管一侧操纵血脑屏障另一侧（大脑侧）的细胞，将有用的物质释放到大脑中。另一方面，对于最初预测的构成血脑屏障的周细胞释放的BDNF，没有发现任何物质会导致显着增加。在筛选中使用的小分子范围内，星形胶质细胞被证明是比周细胞更有效的神经营养因子产生细胞。然而，周细胞作为BBB组成细胞具有极强的生物活性，星形胶质细胞相对于周细胞的优越性是由于搜索到的低分子量化合物的数量增加以及通过这些测量的神经营养因子的数量的增加。尽管做出了努力，但仍然存在需要在明年及以后进一步考虑的问题。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

視神経脊髄炎でのIL-6を介した血液脳関門破綻の病態機序と「BBBを治療する」というIL-6受容体阻害薬の新たな作用機序

IL-6介导的视神经脊髓炎血脑屏障破坏的病理机制及IL-6受体抑制剂“治疗BBB”的新作用机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
竹下幸男; 藤川晋; 芹澤賢一;藤澤美和子;西原秀明;松尾欣哉; 清水文崇; 古賀道明;Richard Ransohoff ; 神田隆
通讯作者：
神田隆

Blood-brain barrier-activation in myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders

髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病中的血脑屏障激活

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shimizu F; Ogawa R; Takahashi T; Takeshita Y; Misu T; Sano Y; Maeda T; Nakashima I; Fujihara K; K;a T
通讯作者：
a T

医学生・研修医のための脳神経内科第4版

医学生和住院医师神经病学，第四版

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
神田　隆
通讯作者：
神田　隆

Exploring lipophilic compounds that induce BDNF secretion in astrocytes beyond the BBB using a new multi-cultured human in vitro BBB model.

使用新的多培养人类体外 BBB 模型探索 BBB 之外的星形胶质细胞中诱导 BDNF 分泌的亲脂性化合物。

DOI：
10.1016/j.jneuroim.2021.577783
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.3
作者：
Miwako Fujisawa; Yukio Takeshita; Susumu Fujikawa; Kinya Matsuo; Masashi Okamoto; Masaya Tamada; Fumitaka Shimizu; Yasuteru Sano; Michiaki Koga; Takashi K;a.
通讯作者：
a.

Glial cell line-derived neurotrophic factor and basic fibroblast growth factor derived from skeletal muscle pericytes increase the barrier function of endothelial cells in the endomysium.

胶质细胞系衍生的神经营养因子和骨骼肌周细胞衍生的碱性成纤维细胞生长因子可增加肌内膜内皮细胞的屏障功能。

DOI：
10.1111/cen3.12674
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Eri Ishiguchi; Yasuteru Sano; Toshihiko Maeda; Fumitaka Shimizu; Miwako Fujisawa; Masaya Honda; Yukio Takeshita; Michiaki Koga; Takashi K;a.
通讯作者：
a.