Missing link from chronic Inflammation to dementia onset/exacerbation: New mechanism and drug target in cerebral small vessel disease

慢性炎症与痴呆发作/恶化之间缺失的环节：脑小血管疾病的新机制和药物靶点

基本信息

批准号：
21K19334
负责人：
白川久志
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、末梢の慢性炎症が何らかの形で中枢神経系(CNS)へ伝播し、様々な型のCNS炎症を経て、結果として認知症の発症/増悪に至っていることが示唆されるようになり、ヒト疫学的にも証明されつつあるが、そのメカニズムには不明な点が多い。本年度も引き続き、血液脳関門を構成する細胞群のうちアストロサイトに主に着目して研究を進めた。アストロサイトはCNS において最も豊富に存在するグリア細胞であり、神経伝達物質の回収やイオン濃度の調節、血液脳関門の形成などにより中枢神経系のCNSの恒常性維持に寄与している。近年、アストロサイトは病態時の様々な刺激に応答して病態増悪あるいは抑制に寄与することが明らかになってきており、その分子機構の解明が中枢神経系の病態メカニズムを理解する上で重要となる。代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αが、アストロサイトを炎症促進性のフェノタイプへと変化させることが報告されたが、それらの刺激を同時に受けた際のサイトカイン変化や制御分子に関しては不明な点が多い。そこで前年度までに、これら炎症性サイトカインに対するアストロサイトの応答について、Ca2+シグナリングとの関連も踏まえて研究を進めた結果、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiの一種であるOrai2が炎症起因物質であるPGE2産生を抑制していることを明らかとした。本年度はまずその成果を原著論文ならびに学術集会にて発表した。あわせて、in vitro/in vivo病態モデルを用いて検証することを試みたが、遺伝子改変マウスの繁殖に難があり、実験に遅れが生じている。

近年来，有人提出，外周的慢性炎症以某种方式传播到中枢神经系统（CNS）并发生各种类型的中枢神经系统炎症，导致痴呆症的发作/恶化，尽管这一点已得到流行病学的证实，但仍存在这种情况。关于其机制有许多未知数。今年，我们继续研究星形胶质细胞，这是一组构成血脑屏障的细胞。星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，通过恢复神经递质、调节离子浓度和形成血脑屏障，有助于维持中枢神经系统中的中枢神经系统稳态。近年来，人们已经清楚星形胶质细胞在病理状态下响应各种刺激而有助于病理状态的恶化或抑制，并且阐明其分子机制对于理解中枢神经系统的病理机制具有重要意义。据报道，典型的炎症细胞因子TNFα和IL1α将星形胶质细胞转化为促炎表型，但同时施加这些刺激时的细胞因子变化和调节分子尚不清楚。因此，从去年开始，我们就星形胶质细胞对这些炎症细胞因子的反应进行了研究，考虑到与Ca2+信号传导的关系，发现钙池操作的Ca2+内流（SOCE）是Orai的一种，抑制 PGE2（一种引起炎症的物质）的产生。今年，我们首先在原始论文和学术会议上发表了研究结果。同时，我们尝试使用体外/体内病理模型来验证这一点，但在培育转基因小鼠方面存在困难，导致实验延误。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Orai2チャネルは炎症性刺激を受けたアストロサイトにおけるプロスタグランジンE2産生を制御する

Orai2 通道控制星形胶质细胞中受到炎症刺激的前列腺素 E2 的产生

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島弘貴;藤田沙也香;抱将史;永安一樹;大洞将嗣;白川久志;金子周司
通讯作者：
金子周司

炎症性刺激を受けたアストロサイトにおけるOrai2チャネルの機能解明

阐明星形胶质细胞中 Orai2 通道在炎症刺激下的功能

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島弘貴;藤田沙也香;抱将史;永安一樹;大洞将嗣;白川久志;金子周司
通讯作者：
金子周司

Orai2 channel regulates prostaglandin E2 production in TNFα/IL1α‐stimulated astrocytes

Orai2 通道调节 TNFα/IL1α 刺激的星形胶质细胞中前列腺素 E2 的产生

DOI：
10.1002/glia.24188
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
6.2
作者：
Nakajima Hiroki;Fujita Sayaka;Kakae Masashi;Nagayasu Kazuki;Oh‐hora Masatsugu;Shirakawa Hisashi;Kaneko Shuji
通讯作者：
Kaneko Shuji