Exploration of druggable targets for metabolic bone diseases using sensitive reporter systems and integrative proteogenomic approaches

使用敏感报告系统和综合蛋白质组学方法探索代谢性骨疾病的药物靶点

• 批准号: 19KK0234
• 负责人: 中道 裕子
• 金额: $ 11.73万
• 依托单位: Matsumoto Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-10-07 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0234/
• 关键词: 高感度レポーターシステム; プロテオゲノミクス; Wnt; 骨芽細胞

どのWntシグナル分子が骨形成に重要か不明な点が多い。2022年度は、2021年度までに本研究において質量分析リン酸化プロテオーム解析によりWntシグナル依存的にTGFbetaファミリーサイトカインのリン酸化が有意に亢進していたことを見出していたので、この分子の解析に注力した。具体的には、公開疾患情報により、このTGFbetaファミリー分子とWntシグナルが慢性腎臓病(CKD)に伴うミネラル骨代謝異常(MBD)の増悪に関与していることが、判明していたため、2021年度までにリン酸化プロテオミクスで同定したTGFbシグナルの挙動、Wnt阻害因子の発現変化について解析した。そして、骨髄間葉系細胞の骨芽細胞分化および脂肪細胞分化過程の双方において、TGFbeta ファミリーのシグナルが大きく変動していることがわかった。CKD-MBDモデルにおいて、このTGFbetaファミリー分子とWnt阻害因子のmRNA発現が骨において低下しているにもかかわらず、それらの血中濃度が著しく上昇していることを見出した。CKD-MBDでは、骨形成が低下するものの反対に軟組織の石灰化が亢進する。このTGFbetaファミリー分子とWnt阻害因子は、軟組織の石灰化に寄与することも想定されたので、そのための実験も行った。さらには、WntレポーターマウスであるAxin2-tomatoマウスを用いた骨折治癒モデルにおいて、骨折過程において間葉系細胞でWntシグナルの活性化を検出し、Wntの下流でこのTGFbataファミリーの分子のmRNA発現が亢進していることを見出した。したがって、このTGFbataファミリーの高リン酸化は骨形成促進に寄与し、治癒促進に貢献している可能性がある。

目前尚不清楚哪些 Wnt 信号分子对骨形成很重要。 2022 年，我们重点分析了该分子，因为我们在 2021 年通过质谱磷酸化蛋白质组分析发现，TGFbeta 家族细胞因子的磷酸化以 Wnt 信号依赖性方式显着增强。具体来说，公共疾病信息显示 TGFbeta 家族分子和 Wnt 信号参与与慢性肾病 (CKD) 相关的矿物质和骨代谢紊乱 (MBD) 的恶化，我们分析了 TGFb 信号的行为，我们之前已使用该信号识别了该信号。磷酸蛋白质组学和 Wnt 抑制剂表达的变化。我们还发现，TGFbeta家族信号在骨髓间充质细胞的成骨细胞分化和脂肪细胞分化过程中显着波动。在CKD-MBD模型中，我们发现虽然骨中TGFbeta家族分子和Wnt抑制剂的mRNA表达量下降，但它们的血液浓度却显着升高。在 CKD-MBD 中，骨形成减少，但软组织钙化增加。人们认为TGFbeta家族分子和Wnt抑制剂会促进软组织钙化，因此我们也为此目的进行了实验。此外，在使用 Axin2-tomato 小鼠（Wnt 报告小鼠）的骨折愈合模型中，在骨折过程中在间充质细胞中检测到 Wnt 信号的激活，并且在 Wnt 下游检测到该 TGFbata 家族分子的 mRNA 表达。它正在增加。因此，TGFbata 家族的这种过度磷酸化可能有助于促进骨形成和愈合。

项目成果

セントルイス・ワシントン大学(米国)

圣路易斯华盛顿大学（美国）

マックスプランク研究所(ドイツ)

马克斯·普朗克研究所（德国）

Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways

RANKL 和 OPG 信号通路促进破骨细胞分化

• DOI: 10.1007/s00774-020-01162-6
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3.3
• 作者: Udagawa Nobuyuki;Koide Masanori;Nakamura Midori;Nakamichi Yuko;Yamashita Teruhito;Uehara Shunsuke;Kobayashi Yasuhiro;Furuya Yuriko;Yasuda Hisataka;Fukuda Chie;Tsuda Eisuke
• 通讯作者: Tsuda Eisuke

WNT/RYK signaling restricts goblet cell differentiation during lung development and repair

WNT/RYK 信号传导限制肺发育和修复过程中杯状细胞的分化

• DOI: 10.1073/pnas.1911071116
• 发表时间: 2019
• 作者: Kim Hyun;Yin Wenguang;Nakamichi Yuko;Panza Paolo;Grohmann Beate;Buettner Carmen;Guenther Stefan;Ruppert Clemens;Kobayashi Yasuhiro;Guenther Andreas;Stainier Didier Y. R.
• 通讯作者: Stainier Didier Y. R.

マクロファージはLepR陽性細胞を活性化し骨再生を促進する

巨噬细胞激活LepR阳性细胞并促进骨再生

• 发表时间: 2021
• 作者: 何治鋒;溝口利英;平賀徹;村上康平;中道裕子;山下照仁;小出雅則;宇田川信之;小林泰浩
• 通讯作者: 小林泰浩