Innovative therapy for lung cancer: prophylaxis and therapy by intratracheal delivery of probiotics harboring immune checkpoint-blocking single-chain variable fragment

肺癌的创新疗法：气管内输送含有免疫检查点阻断单链可变片段的益生菌进行预防和治疗

基本信息

批准号：
19KK0208
负责人：
佐藤隆
金额：
$ 11.65万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-10-07 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、免疫チェックポイント阻害乳酸菌の経気道投与による肺癌発癌・進展予防効果を検証する国際共同研究である。これまでの研究成果により、各種の免疫チェックポイント阻害乳酸菌による免疫チェックポイント阻害物質の生理活性を確認し、同所性移植肺がんモデルや転移性肺腫瘍モデルに対する経気道治療の生存延長効果を実証した。これまでに作成した免疫チェックポイント阻害乳酸菌として、1）Programmed cell death (PD)- 1 阻害作用を有する低分子一本鎖可変抗体フラグメント（single chain variable fragment：scFv）、2）PD-1のリガンドに対する阻害抗体PD-L1scFv、さらに3）Cytotoxic T-Lymphocyte-associated protein (CTLA)-4scFv産生組換え乳酸菌を構築し、それぞれ生理活性を確認した。2022年度は、このうちのPD-L1scFv産生乳酸菌に着目し、体内動態を可視化する目的で構築した緑色蛍光蛋白（GFP）を共発現する組換え乳酸菌（recombinant GFP-PD-L1scFv）の論文報告を行った（Namai F、Sumiya S、et al. AMB Express 2023;13:4）。また、PD-L1scFv産生乳酸菌の経気道投与の最適化検証を進めた結果、致死的なルイス肺がん細胞株の同所性移植肺癌モデルでは、コントロール群の生存率0％に対して47％の生存率が示され有意な生存延長効果が示された。黒色腫細胞を用いた転移性肺腫瘍モデルでも、経気道治療により62.5％の生存率が得られ、同様に生存延長効果が実証された。いずれも、2023年5月ならびに7月開催の国際学会（米国胸部疾患学会ならびに欧州微生物学会連合）で報告予定である。

本研究是一项国际合作研究，旨在验证气道施用抑制乳酸菌的免疫检查点在预防肺癌发生和进展方面的有效性。基于我们迄今为止的研究成果，我们已经证实了各种免疫检查点抑制剂乳酸菌产生的免疫检查点抑制剂的生理活性，并证明了气道治疗对原位移植肺癌模型和转移性肺肿瘤模型的生存延长作用。迄今为止已创建的免疫检查点抑制乳酸菌包括：1）具有程序性细胞死亡（PD）-1抑制作用的小型单链可变抗体片段（单链可变片段：scFv），以及2）我们构建了针对 PD-L1scFv 的抑制性抗体和 3) 产生细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 (CTLA)-4scFv 的重组乳酸菌，并确认了每种抗体的生理活性。 2022财年，我们将重点关注生产PD-L1scFv的乳酸菌，并报告一篇关于共表达绿色荧光蛋白（GFP）的重组乳酸菌（重组GFP-PD-L1scFv）的论文，该论文是为可视化其内部动态的目的（Namai F、Sumiya S 等人。AMB Express 2023；13：4）。此外，通过对产生PD-L1scFv的乳酸菌的气道给药进行优化验证，在使用致死Lewis肺癌细胞系原位移植的肺癌模型中，实现了47%的存活率，而相比之下，0对照组的存活率百分比得到了显着的延长。在使用黑色素瘤细胞的转移性肺肿瘤模型中，气道治疗的存活率为 62.5%，表现出类似的存活延长效果。这两项研究计划在 2023 年 5 月和 7 月举行的国际会议（美国胸部疾病学会和欧洲微生物学会联合会）上进行报告。

项目成果

期刊论文数量（48）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Free feeding of CpG-oligodeoxynucleotide particles prophylactically attenuates allergic airway inflammation and hyperresponsiveness in mice

自由喂养 CpG-寡脱氧核苷酸颗粒可预防性减轻小鼠过敏性气道炎症和高反应性

DOI：
10.3389/fimmu.2021.738041
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
7.3
作者：
Okajima; T.; Shigemori; S.; Namai; F.; Ogita; T.; Sato; T. & Shimosato; T.
通讯作者：
T.

Construction of Genetically Modified Lactococcus lactis Producing Anti-human-CTLA-4 Single-Chain Fragment Variable

抗人CTLA-4单链片段基因修饰乳酸乳球菌的构建

DOI：
10.1007/s12033-020-00274-8
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
2.6
作者：
Namai Fu;Murakami Aito;Ueda Asami;Tsukagoshi Masami;Shigemori Suguru;Ogita Tasuku;Sato Takashi;Shimosato Takeshi
通讯作者：
Shimosato Takeshi

Construction of genetically modified Lactococcus lactis that produces bioactive anti-interleukin-4 single-chain fragment variable

构建产生生物活性抗白细胞介素4单链片段变量的转基因乳酸乳球菌