Fluorescent imaging probes for epigenetic enzymes with specialized amino acids

具有特殊氨基酸的表观遗传酶的荧光成像探针

基本信息

  • 批准号:
    19KK0197
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 11.81万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2019-10-07 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

エピジェネティック制御は近年大きな注目を集めている遺伝子発現及び細胞制御機構の1つであり、生命維持の基本的機構に関わると共に、多くの疾患に関連す ることが明らかになりつつある。エピジェネティック制御酵素の活性検出蛍光プローブの開発手法について検討し、各酵素特異的なイメージングプローブを開発することを目標として研究に着手した。これまでにin vitro蛍光プローブ開発として、エピジェネティック酵素の1種であるSIRTアイソザイムについて、独自蛍光プローブの開発を進めてきた。前年度までに、脱アシル化を蛍光検出するプローブの改良を行い、多様なペプチド配列および蛍光消光団を組み合わせたペプチドプローブライブラリの構築を行なった。これらのプローブはSIRTの各アイソザイムに対して異なる反応性を示し、そのうちの1つはSIRT3に優位な反応性を示すことが判明した。 このプローブライブラリからSIRT2に良好な反応性を示すプローブを選択し、化合物ライブラリと組み合わせてスクリーニングを行うことで、SIRT2の脱ミリストリル化を効果的に阻害する阻害剤の同定に成功した。 さらに脱アシル化反応阻害活性を有するペプチド性SIRT2阻害剤(本研究の過程で見出したもの)について、細胞膜透過性を付与する検討を進め環状化戦略が良好に機能することを見出した。本年度は本研究で見出したペプチド性SIRT2阻害剤について複数の環状化ペプチドを合成・活性評価し、細胞系で良好なSIRT2選択的酵素阻害活性を示す化合物を見出した。さらに良好な活性を示した化合物が、SIRT活性に依存したユビキチン系分解を受けるタンパク質の発現状態を変化させる傾向があることを見出した。
表观遗传调控是近年来备受关注的基因表达和细胞控制机制之一,越来越清楚它参与生命支持的基本机制并与许多疾病相关。我们研究了开发用于检测表观遗传调节酶活性的荧光探针的方法,并开始研究以开发针对每种酶的特异性成像探针。作为体外荧光探针开发的一部分,我们一直在开发一种针对 SIRT 同工酶(一种表观遗传酶)的独特荧光探针。到前一年,我们改进了荧光检测脱酰基的探针,并构建了结合各种肽序列和荧光猝灭剂的肽探针库。发现这些探针对 SIRT 的每种同工酶具有不同的反应活性,其中一种对 SIRT3 显示出主要的反应活性。 通过从该探针库中筛选出与SIRT2表现出良好反应性的探针,并与化合物库结合进行筛选,他们成功鉴定出一种能有效抑制SIRT2去肉豆蔻酰化的抑制剂。 此外,我们研究了具有脱酰基反应抑制活性的肽 SIRT2 抑制剂(在本研究过程中发现)赋予细胞膜通透性的可能性,并发现环化策略效果良好。今年,我们合成并评估了本研究发现的肽类SIRT2抑制剂的多种环化肽的活性,发现了一种在细胞系统中表现出良好的SIRT2选择性酶抑制活性的化合物。此外,我们发现表现出良好活性的化合物往往会改变依赖于 SIRT 活性进行泛素降解的蛋白质的表达状态。

项目成果

期刊论文数量(30)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A Set of Highly Sensitive Sirtuin Fluorescence Probes for Screening Small-Molecular Sirtuin Defatty-Acylase Inhibitors
一套用于筛选小分子 Sirtuin 脱脂酰化酶抑制剂的高灵敏度 Sirtuin 荧光探针
  • DOI:
    10.1021/acsmedchemlett.1c00010
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Yuya Nakajima; Mitsuyasu Kawaguchi; Naoya Ieda; Hidehiko Nakagawa
  • 通讯作者:
    Hidehiko Nakagawa
A Set of Highly Sensitive Sirtuin Fluorescence Probes for Screening Small-Molecular Sirtuin Defatty-Acylase Inhibitors
一套用于筛选小分子 Sirtuin 脱脂酰化酶抑制剂的高灵敏度 Sirtuin 荧光探针
  • DOI:
    10.1021/acsmedchemlett.1c00010
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Yuya Nakajima; Mitsuyasu Kawaguchi; Naoya Ieda; Hidehiko Nakagawa
  • 通讯作者:
    Hidehiko Nakagawa
Development of Nucleoside Diphosphate-Bearing Fragile Histidine Triad-Imaging Fluorescence Probes with Well-Tuned Hydrophobicity for Intracellular Delivery
开发带有核苷二磷酸的脆性组氨酸三联体成像荧光探针,具有良好的疏水性,可用于细胞内递送
  • DOI:
    10.1021/acssensors.2c01273
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.9
  • 作者:
    Kawaguchi Mitsuyasu;Furuse Yuri;Ieda Naoya;Nakagawa Hidehiko
  • 通讯作者:
    Nakagawa Hidehiko
細胞膜透過型ペプチド性 SIRT2 阻害剤の開発と細胞障害性評価
细胞膜穿透肽SIRT2抑制剂的研制及细胞毒性评价
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    古屋敷帆乃花;川口充康;家田直弥;中川秀彦
  • 通讯作者:
    中川秀彦
研究室Webサイト
实验室网站
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  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.4
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    秀憲 一條;本間 謙吾;圓谷 奈保美;長野 哲雄;隆義 岡部;小島 宏建;下西 学;藤澤 貴央;柴田 哲男;樋口 恒彦;中村 精一;中川 秀彦;池田 慎一
  • 通讯作者:
    池田 慎一

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    2001
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    $ 11.81万
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    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

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    2020
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    $ 11.81万
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    19K06748
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    2019
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    $ 11.81万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 11.81万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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