シナプス分化因子と間葉系幹細胞によるＡＬＳ神経変性の抑制メカニズムの解析

突触分化因子与间充质干细胞抑制ALS神经退行性变的机制分析

• 批准号: 19K24690
• 负责人: 西宗 裕史
• 金额: $ 35.36万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Home-Returning Researcher Development Research)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K24690/
• 关键词: 神経筋接合部; ラミニン; アクティブゾーン; 運動神経; 幹細胞; 筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動神経細胞が選択的に変性し、運動機能が損なわれ、患者が呼吸不全に陥る疾患であるが、その病因・機序は未解明である。ALS患者の組織やALSモデルSOD1G93Aマウスの組織では、運動神経細胞体の変性前に神経筋接合部が変性し脱神経症状を示すことから、ALSは逆行性神経障害と考えられている。しかし、ALS神経筋接合部の脱神経機序は未解明である。申請者は運動神経細胞のシナプス伝達に重要なシナプス小胞放出部位を形成する分子機序を発見した。この機序は、筋細胞より分泌されたシナプス分化因子(ラミニンβ2)が特異的受容体(電位依存性カルシウムチャネル)に結合し、この受容体を運動神経終末に固定する。さらに、この受容体の細胞質側にシナプス小胞放出部位（アクティブゾーン）に特異的な蛋白質(バスーンやエルクスなど)が結合し神経筋接合部のシナプス伝達に重要な構造を形成する機序である。また、申請書はALS神経筋接合部の脱神経機序にミトコンドリアの変性が関与すること、ミトコンドリアなどの細胞内エネルギー代謝を活性化するオキサロ酢酸を投与することでALSモデルSOD1G93Aマウスの症状を改善できること、ALSモデルSOD1G93Aマウスの運動による介入研究により神経筋接合部の脱神経を抑制出来る事を報告してきた。本研究計画の目的は、先述のシナプス伝達に重要な構造を形成する分子機序に基づき、ALS神経筋接合部の脱神経機序の解明と、ヒト間葉系幹細胞がALSモデルマウスの症状を緩和する機序の解明にある。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种运动神经元选择性退化、运动功能受损、患者出现呼吸衰竭的疾病，但其病因和机制尚不清楚。在ALS患者和ALS模型SOD1G93A小鼠的组织中，ALS被认为是一种逆行性神经病，因为神经肌肉接头退化，去神经症状出现在运动神经元细胞体退化之前。然而，ALS 神经肌肉接头的去神经机制仍不清楚。申请人发现了形成突触小泡释放位点的分子机制，该释放位点对于运动神经元中的突触传递很重要。在这种机制中，肌肉细胞分泌的突触分化因子（层粘连蛋白β2）与特定受体（电压门控钙通道）结合，并将该受体固定到运动神经末梢。此外，突触小泡释放位点（活性区）特异的蛋白质与该受体（巴松管、麋鹿等）的细胞质侧结合，形成对神经​​肌肉接头处的突触传递重要的结构。该申请还指出，线粒体变性参与了 ALS 神经肌肉接头的去神经机制，并且通过给予草酰乙酸来改善 ALS 模型 SOD1G93A 小鼠的症状，草酰乙酸可激活线粒体等细胞内能量代谢。通过对 ALS 模型 SOD1G93A 小鼠进行运动干预研究，可以抑制神经肌肉接头。该研究项目的目的是基于形成对突触传递重要的结构的分子机制，阐明ALS神经肌肉接头的去神经机制，并利用人类间充质干细胞来缓解ALS模型小鼠的症状。阐明松弛机制。

项目成果

Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1

自噬监测检测方法的使用和解释指南（第四版）1

• DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 13.3
• 作者: Daniel J Klionsky;Shu Aizawa;Amal Kamal Abdel;Sara Abdelfatah;Mahmoud Abdellatif;Asghar Abdoli;Steffen Abel;Hagai Abeliovich;Marie H Abildgaard;Yakubu Princely Abudu;Abraham Acevedo;Iannis E Adamopoulos;Khosrow Adeli;Timon E Adolph;Annagrazia
• 通讯作者: Annagrazia

神経筋接合部におけるラミニンβ2鎖の機能

层粘连蛋白β2链在神经肌肉接头处的功能

• 发表时间: 2021
• 作者: 西宗裕史

Similarity and Diversity of Presynaptic Molecules at Neuromuscular Junctions and Central Synapses

神经肌肉接头和中枢突触突触前分子的相似性和多样性

• DOI: 10.3390/biom12020179
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.5
• 作者: Takikawa Kenji;Nishimune Hiroshi
• 通讯作者: Nishimune Hiroshi

University of Kansas Medical Center(米国)

堪萨斯大学医学中心（美国）

University of Kansas Medical Center, Midwest Stem Cell Therapy Center(米国)

堪萨斯大学医学中心、中西部干细胞治疗中心（美国）