Overexpression of CADM1 enhances malignant features of small cell lung cancer

CADM1过度表达增强小细胞肺癌的恶性特征

基本信息

批准号：
20J12314
负责人：
舩城桐子
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12314/
关键词：
小細胞肺がん細胞接着分子

项目摘要

本研究は、小細胞肺がん(Small cell lung cancer: SCLC)の悪性化に寄与する細胞接着分子CADM1(Cell adhesion molecule 1)の機能解析を目的として行った。研究代表者は免疫組織化学を用いて、CADM1がSCLC症例に高発現し、その発現とリンパ節転移が相関することを明らかにした。また共免疫沈降法を用いて、CADM1が細胞内領域の4.1タンパク質結合モチーフを介して4.1Rと直接結合し、さらに4.1Rの膜局在がCADM1に依存することを明らかにした。またヒトSCLC症例28例を用いて、CADM1と4.1Rの発現と局在を、免疫組織化学により確認したところ、4.1Rの発現は全てのSCLC症例に認められ、4.1Rの細胞膜局在は、CADM1の発現と有意な相関が認められた。さらにCADM1が陽性かつ4.1Rが膜局在を示す症例において、それ以外の症例と比較して有意に病理ステージが高かった。このことから、SCLCではCADM1が4.1Rを細胞膜にリクルートし、CADM1と4.1Rとの複合体がSCLCの悪性化に寄与していることが示された。次に、SCLC モデルマウスとして確立されているRb1/Trp53 double flox マウス(RPマウス)にCadm1 floxマウスを交配したRb1/Trp53/Cadm1 triple floxマウス(RPCマウス)を作製し、Cre発現アデノウイルスを経気道的に肺へ投与してSCLCを発症させ、その病態およびマウスの生存期間について比較を行った。その結果、RPマウスと比較してRPCマウスの生存期間が有意に長く、またRPCマウスにおけるリンパ節転移数が有意に少なかった。これはヒトSCLC症例において得られた知見を支持するものであり、CADM1がSCLCの増殖およびリンパ節転移を促進することが示された。

进行了这项研究以分析细胞粘附分子1（CADM1）的功能分析，该分子有助于小细胞肺癌（SCLC）的恶性肿瘤。使用免疫组织化学，研究者透露CADM1在SCLC病例中高度表达，并且其表达和淋巴结转移是相关的。共免疫沉淀还用于揭示CADM1通过4.1蛋白结合基序在细胞内区域直接结合4.1R，并且4.1R的膜定位取决于CADM1。此外，使用28例人类SCLC病例，通过免疫组织化学证实了CADM1和4.1R的表达和定位。在所有SCLC病例中都观察到4.1R的表达，4.1R的定位与CADM1的表达显着相关。此外，CADM1为正且4.1R的病例显示膜定位的病理阶段明显高于其他情况。这表明CADM1将4.1R募集到SCLC中的细胞膜，并且CADM1和4.1R之间的复合物有助于SCLC的恶性转化。接下来，通过与RB1/TRP53双Flox小鼠（RP小鼠）配合制备RB1/TRP53/CADM1 Triple Flox小鼠（RPC小鼠），以SCLC模型确定为SCLC模型，并以cre-cre-cretress的形式施用SCLC，并在sclelc中施用了sclc，并将其定为cretrc，并在sclcolics中赋予了sclc，并在生存中生存，并将其确定为SCLC模型，并以此为sclc模型。比较的。结果表明，RPC小鼠的存活周期明显长于RP小鼠，并且RPC小鼠中淋巴结转移的数量明显较小。这支持在人类SCLC病例中获得的发现，表明CADM1促进了SCLC增殖和淋巴结转移。