Overexpression of CADM1 enhances malignant features of small cell lung cancer

CADM1过度表达增强小细胞肺癌的恶性特征

基本信息

批准号：
20J12314
负责人：
舩城桐子
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J12314/
关键词：
小細胞肺がん細胞接着分子

项目摘要

本研究は、小細胞肺がん(Small cell lung cancer: SCLC)の悪性化に寄与する細胞接着分子CADM1(Cell adhesion molecule 1)の機能解析を目的として行った。研究代表者は免疫組織化学を用いて、CADM1がSCLC症例に高発現し、その発現とリンパ節転移が相関することを明らかにした。また共免疫沈降法を用いて、CADM1が細胞内領域の4.1タンパク質結合モチーフを介して4.1Rと直接結合し、さらに4.1Rの膜局在がCADM1に依存することを明らかにした。またヒトSCLC症例28例を用いて、CADM1と4.1Rの発現と局在を、免疫組織化学により確認したところ、4.1Rの発現は全てのSCLC症例に認められ、4.1Rの細胞膜局在は、CADM1の発現と有意な相関が認められた。さらにCADM1が陽性かつ4.1Rが膜局在を示す症例において、それ以外の症例と比較して有意に病理ステージが高かった。このことから、SCLCではCADM1が4.1Rを細胞膜にリクルートし、CADM1と4.1Rとの複合体がSCLCの悪性化に寄与していることが示された。次に、SCLC モデルマウスとして確立されているRb1/Trp53 double flox マウス(RPマウス)にCadm1 floxマウスを交配したRb1/Trp53/Cadm1 triple floxマウス(RPCマウス)を作製し、Cre発現アデノウイルスを経気道的に肺へ投与してSCLCを発症させ、その病態およびマウスの生存期間について比較を行った。その結果、RPマウスと比較してRPCマウスの生存期間が有意に長く、またRPCマウスにおけるリンパ節転移数が有意に少なかった。これはヒトSCLC症例において得られた知見を支持するものであり、CADM1がSCLCの増殖およびリンパ節転移を促進することが示された。

本研究的目的是分析CADM1（细胞粘附分子1）的功能，CADM1是一种有助于小细胞肺癌（SCLC）恶性进展的细胞粘附分子。主要研究者通过免疫组织化学发现，CADM1 在 SCLC 病例中高表达，并且其表达与淋巴结转移相关。通过免疫共沉淀，我们还发现CADM1通过细胞内区域的4.1蛋白结合基序直接与4.1R结合，并且4.1R的膜定位依赖于CADM1。此外，当我们使用28例人类SCLC病例通过免疫组织化学证实CADM1和4.1R的表达和定位时，在所有SCLC病例中均观察到4.1R的表达，并且4.1R的细胞膜定位与CADM1 的表达。此外，在CADM1阳性且4.1R定位于膜的情况下，病理阶段明显高于其他情况。这表明在SCLC中CADM1将4.1R招募到细胞膜上，并且CADM1和4.1R之间的复合物有助于SCLC的恶性转化。接下来，我们通过将 Cadm1 flox 小鼠与已建立为 SCLC 模型小鼠的 Rb1/Trp53 双 flox 小鼠（RP 小鼠）杂交，产生 Rb1/Trp53/Cadm1 三重 flox 小鼠（RPC 小鼠），并向它们注射表达 Cre 的腺病毒通过呼吸道将药物注入肺部诱导SCLC，并比较小鼠的病理状况和生存期。结果，RPC小鼠的生存期明显长于RP小鼠，并且RPC小鼠的淋巴结转移数量明显较低。这支持了在人类 SCLC 病例中获得的发现，表明 CADM1 促进 SCLC 增殖和淋巴结转移。