Elucidation of mechanisms underlying glucose homeostasis mediated by inter-organ communication and development of diabetes therapies.

阐明器官间通讯介导的葡萄糖稳态机制和糖尿病治疗的发展。

基本信息

批准号：
20H05694
负责人：
片桐秀樹
金额：
$ 125.13万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-08-31 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

①インスリン分泌機構インスリン分泌機構の研究においては、世界で初めて、投射する臓器選択的に迷走神経を活性化させる技術を開発することに成功した。さらに、その独自の技術を用いて、マウスのin vivoでの急性刺激により膵β細胞の機能が改善すること、および、慢性刺激により膵β細胞が増殖すること、さらに、糖尿病モデルマウスでの血糖値が改善することを示し、膵に投射する迷走神経からのシグナルにより、質・量の両面で膵β細胞の改善をもたらすことを明らかとした。本研究課題における研究計画はおおむね達成されたと考えられる。②糖新生制御機構糖新生制御機構については、糖新生臓器として知られる腎や肝、小腸において、主要な糖新生の二つの経路をそれぞれ阻害することを目的として、Pck1およびGyKの誘導性欠損マウスの作製を行い、実際に誘導性に欠損することを確認した。経路同士の二重欠損マウスについても作製した。その結果、腎Pck1KO、つまり、近位尿細管での糖新生の変化が近位尿細管自身のみならず、および、遠位尿細管や集合管のそれぞれの機能に影響を及ぼすことを見出した。次に、肝Pck1欠損および、Pck1/GyK二重欠損マウスで肝グリコーゲン合成障害をきたすこと、さらに、肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能に関する異なる表現型を来すことを見出した。これらは、腎や肝でのPck1やGyKの想定外、かつ、重要な役割を示すものであり、特に肝Pck1欠損マウスと肝GyK欠損マウスの運動耐容能への変化は、新たな筋から肝への臓器間ネットワークを示唆する。以上、空腹時の血糖維持に関わると考えられている糖新生が、種々の臓器で様々な役割を果たしていることが明らかとなりつつある。

① 胰岛素分泌机制在胰岛素分泌机制的研究中，我们在世界上首次成功开发出选择性激活迷走神经所投射器官的技术。此外，利用我们独特的技术，我们发现小鼠体内的急性刺激可以改善胰腺β细胞的功能，而慢性刺激会导致胰腺β细胞增殖。他们证明，投射到胰腺的迷走神经可以改善胰腺β细胞的功能。胰腺β细胞的质量和数量水平。认为本研究项目的研究计划已基本实现。 ② 糖异生控制机制关于糖异生控制机制，我们开发了诱导性缺失 Pck1 和 GyK 的小鼠，以抑制肾脏、肝脏和小肠（被称为糖异生器官）的两种主要糖异生途径。它实际上缺乏诱导性。我们还培育了这两种途径的双缺陷小鼠。结果，我们发现肾脏Pck1KO，即近曲小管糖异生的变化，不仅影响近曲小管本身，还影响远曲小管和集合管的功能。接下来，我们发现肝脏Pck1缺陷和Pck1/GyK双缺陷小鼠的肝糖原合成受损，并且肝脏Pck1缺陷小鼠和肝脏GyK缺陷小鼠在运动耐量方面具有不同的表型。这些发现表明 Pck1 和 GyK 在肾脏和肝脏中发挥着意想不到的重要作用，特别是，肝脏 Pck1 缺陷小鼠和肝脏 GyK 缺陷小鼠的运动耐量变化是由于肝脏中新的肌肉发育所致。器官间网络。如上所述，人们越来越清楚，糖异生被认为与禁食期间维持血糖有关，它在各个器官中发挥着不同的作用。