Elucidation of glycan function by synthetic glycans and glycan remodeling systems and their application to new immunotherapies

通过合成聚糖和聚糖重塑系统阐明聚糖功能及其在新免疫疗法中的应用

• 批准号: 20H05675
• 负责人: 深瀬 浩一
• 金额: $ 128.38万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-08-31 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H05675/
• 关键词: 糖鎖; 免疫; ワクチン; 複合化; 糖鎖合成; 核医学; 複合糖質; リピドA

申請者は、細菌由来自然免疫刺激糖鎖の構造と合成研究を行い、合成糖鎖を用いて糖鎖による免疫活性化と炎症惹起機構を明らかにしてきた。また生体由来の糖鎖を利用した新たな免疫調節法の開発を目指し、生体内からコアフコース認識レクチンを初めて見出す等の成果を上げた。本研究では、化学的手法と生物学的手法を統合した合成生物学手法により、新たな糖鎖認識分子を明らかにし、炎症や免疫応答における糖鎖の新機能を解明する。次に、以上の基礎研究の成果を、免疫アジュバントの開発、免疫アジュバントと抗原の複合体からなるがんワクチンの開発、炎症性疾患の制御分子としての糖鎖生合成阻害剤の開発、新規ながん免疫療法の開発などの応用展開に結びつける。さらにα線核医学治療などの放射線療法と併用することにより、炎症性腸疾患や膵臓がんなどの難治性疾患の治療法を開発することを目的とする。1) N-グリカンの免疫制御機構の解析とその利用：本研究では、以下の項目を実施する。１-1）Fut8阻害剤の探索とそれらの分子標的薬化、1-2）T細胞を標的とする炎症性腸疾患治療薬の開発、1-3）デクチン-1を介したコアフコース認識の解析と新規コアフコース認識タンパク質の探索、1-4）糖鎖認識を基盤にした新規ながんの分子標的薬の創製。本年度、の特筆すべき成果として、開発したFut8阻害剤がin vivoにおいても機能し、T細胞の活性や肝臓の繊維化を制御することを示した。2) 細菌由来複合糖質の免疫制御機構の解析とその利用：以下の項目を実施する。2-1）免疫アジュバントの開発、2-2）アジュバント-がん抗原複合体のがんワクチンへの適用。本年は、有望な粘膜アジュバント候補として見いだしたパイエル板共生菌リピドAの構造活性相関研究を進めた。またアジュバントとがん抗原を組み込んだリポソームワクチン、エンベロープウイルスレプリカワクチンを開発した。

申请人对细菌源性先天免疫刺激糖链的结构和合成进行了研究，并利用合成糖链阐明了糖链的免疫激活和炎症诱导机制。我们还致力于利用源自生物体的糖链开发新的免疫调节方法，并取得了一些成果，例如首次在体内发现了核心岩藻糖识别凝集素。在这项研究中，我们将利用化学和生物方法相结合的合成生物学方法来发现新的糖链识别分子，并阐明糖链在炎症和免疫反应中的新功能。接下来，我们将把上述基础研究成果应用到免疫佐剂的开发、免疫佐剂与抗原复合物组成的癌症疫苗的开发、作为炎症性疾病控制分子的糖链生物合成抑制剂的开发以及新型疫苗的开发等方面。将带来癌症免疫疗法等应用的发展。此外，其目标是通过与α射线核医学疗法等放射疗法相结合，开发针对炎症性肠病和胰腺癌等疑难疾病的治疗方法。 1）N-聚糖的免疫调控机制及其利用分析：本研究将开展以下几项工作。 1-1）寻找Fut8抑制剂及其分子靶点药物开发，1-2）靶向T细胞的炎症性肠病治疗药物的开发，1-3）Dectin-1介导的核心岩藻糖识别分析并寻找新的核心岩藻糖识别蛋白，1-4) 基于糖链识别创建新型癌症分子靶向药物。今年的一项显着成果是，我们证明了开发的 Fut8 抑制剂在体内也能发挥作用，控制 T 细胞活性和肝纤维化。 2）细菌源性复合碳水化合物的免疫控制机制及其利用分析：将进行以下项目。 2-1）免疫佐剂的开发，2-2）佐剂-癌抗原复合物在癌症疫苗中的应用。今年，我们对派尔氏淋巴结共生脂质 A 进行了结构-活性关系研究，发现它是一种有前途的粘膜佐剂候选物。我们还开发了一种含有佐剂和癌抗原的脂质体疫苗，以及一种包膜病毒复制疫苗。

项目成果

Research Center Borstel(ドイツ)

Borstel研究中心（德国）

蛍光標識化糖脂質プローブを用いた細胞膜糖脂質の動態解析

使用荧光标记糖脂探针动态分析细胞膜糖脂

• 发表时间: 2021
• 作者: 樺山一哉;新井健太;蟹江治;蟹江善美;深瀬浩一
• 通讯作者: 深瀬浩一

TLR4リガンドの機能評価 ～レポーターアッセイとイメージングによる解析～

TLR4配体的功能评价〜利用报告基因测定和成像进行分析〜

• 发表时间: 2021
• 作者: 大垣 仁之; 樺山 一哉; 内藤 ひかり; 下山 敦史; 狩野 裕考; 井ノ口 仁一; 深瀬 浩一
• 通讯作者: 深瀬 浩一

共会合型セルフアジュバンティング乳がんワクチンの合成と免疫機能評価

共联合自我辅助乳腺癌疫苗的合成及免疫功能评价

• 发表时间: 2021
• 作者: 生長優香;笹谷祥大;真鍋良幸;角永悠一郎;小西彬仁;安田誠;深瀬浩一;小野莉紗子，平尾宏太郎，真鍋良幸，梅川雄一，村田道雄，深瀬浩一;山下貴之;伊藤啓太，真鍋良幸，相賀拓，樺山一哉，大島志乃，亀谷美恵，古川寛人，稲葉央，松浦和則，深瀬浩一
• 通讯作者: 伊藤啓太，真鍋良幸，相賀拓，樺山一哉，大島志乃，亀谷美恵，古川寛人，稲葉央，松浦和則，深瀬浩一

Immunological Evaluation of Conjugate/Co-Assembly of Peptide Antigen and Adjuvant as Self-adjuvanting Anti-breast Cancer Candidates

肽抗原和佐剂的缀合物/共组装体作为自我辅助抗乳腺癌候选物的免疫学评价

• 发表时间: 2020
• 作者: Keita Ito;Yoshiyuki Manabe;Taku Aiga;Tsung-Che Chang;Kazuya Kabayama;Shino Ohshima;Yoshie Kametani;Hiroto Furukawa;Hiroshi Inaba;Kazunori Matsuura;and Koichi Fukase
• 通讯作者: and Koichi Fukase