New therapeutic strategy for periodontal disease targeting exosomal miRNA derived from GMSCs.

针对 GMSC 衍生的外泌体 miRNA 的牙周病新治疗策略。

• 批准号: 20H03865
• 负责人: 福田 隆男
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03865/
• 关键词: 歯肉幹細胞; エクソソーム; miRNA; 歯周炎

申請者らは歯肉幹細胞（GMSCs）が分泌するエクソソームの有する著明な抗炎症・創傷治癒促進効果に着目し、歯肉幹細胞由来エクソソームmiRNAを新たな核酸創薬ターゲットとした新規歯周治療の分子基盤を確立することを目的として研究を進めてきた。一般的に、歯周炎による歯槽骨破壊には炎症性（M1）マクロファージが関与する一方で、歯周組織再生の成功には、炎症の終息と組織再生を担う修復型（M2）マクロファージの誘導が不可欠である。申請者はGMSCsを炎症性サイトカインであるTNF-α刺激することでnegative feedback機構が働き、GMSCs由来エクソソームによるM2マクロファージ誘導能が促進することを確認し、マウス創傷治癒モデルおいても著明な治癒促進効果を認めた。その分子機構について解析を行った結果、TNF-α刺激後のエクソソームで高発現した抗炎症分子CD73がM2マクロファージ誘導に重要であることを発見し、歯周炎への治療効果についてマウス歯周炎モデルで検証を行った結果、TNF-α刺激GMSCs由来エクソソームによる著名な歯槽骨吸収抑制効果を確認した。GMSCsへのTNF-α刺激前後でのエクソソームmiRNAアレイ解析により、TNF-α刺激により誘導されたエクソソーム内miR-1260bが、破骨細胞活性化因子RANKLの発現を阻害をすることで骨吸収抑制効果の中心的役割を果たしていることが確認された。更にGMSCsをTNF-α/IFN-αで共刺激した結果、優位なM2マクロファアージ誘導増強効果を確認した。一方、miR-1260bによる歯槽骨吸収の分子機構について検証を行った結果、miR-1260bは小胞体（ER）ストレス応答の制御を介して、破骨細胞分化の阻害し、歯槽骨吸収を抑制することが明らかとなった。

申请人重点关注牙龈干细胞（GMSC）分泌的外泌体显着的抗炎和促进伤口愈合的作用，并利用牙龈干细胞来源的外泌体miRNA作为新的核酸药物发现靶点，为新型牙周治疗奠定了分子基础。研究的目的是建立。一般来说，牙周炎引起的牙槽骨破坏涉及炎症（M1）巨噬细胞，而成功的牙周组织再生需要诱导修复（M2）巨噬细胞，其负责结束炎症和组织再生。申请人证实，用炎症细胞因子TNF-α刺激GMSCs可激活负反馈机制，促进GMSCs来源的外泌体诱导M2巨噬细胞的能力，并且在小鼠伤口愈合模型中也观察到了显着的促进作用。通过分析分子机制，我们发现在TNF-α刺激后外泌体中高表达的抗炎分子CD73对于诱导M2巨噬细胞很重要。通过模型验证的结果，我们证实了这一点。 TNF-α刺激的GMSC来源的外泌体对牙槽骨吸收具有显着的抑制作用。 TNF-α刺激GMSC前后的外泌体miRNA阵列分析表明，TNF-α刺激诱导的外泌体中的miR-1260b通过抑制破骨细胞激活因子RANKL的表达来抑制骨吸收，被证实发挥着核心作用。此外，通过与TNF-α/IFN-α共刺激GMSC，证实了增强M2巨噬细胞诱导的显着效果。另一方面，我们验证了miR-1260b介导的牙槽骨吸收的分子机制，发现miR-1260b通过调节内质网（ER）应激反应抑制破骨细胞分化并抑制牙槽骨吸收。

项目成果

miR-1260b inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β

miR-1260b 通过靶向 ATF6β 抑制牙周骨丢失

• 发表时间: 2022
• 作者: Hayashi C;Kawakami K;Toyoda M;Watanabe Y;Nakao Y;Yotsumoto K;Yamato H;Shinjo T;Sanui T;Fukuda T;Nishimura F.
• 通讯作者: Nishimura F.

Fabrication of stem cell-based scaffold-free bone-like 3D structures.

制造基于干细胞的无支架骨样 3D 结构。

• 发表时间: 2022
• 作者: Toyoda M;Kajioka S;Fujimoto R;Hayashi C;Kawakami K;Watanabe Y;Nakao Y;Yotsumoto K;Sanui T;Fukuda T;Nakayama K;Nishimura. F.
• 通讯作者: Nishimura. F.

歯肉幹細胞GMSC由来エクソソームによるCD73を介した免疫制御機構

牙龈干细胞GMSC衍生的外泌体介导CD73介导的免疫控制机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 渡邊ゆかり;福田隆男;中尾雄紀;林千華子;川上賢太郎;豊田真顕;四本かれん;大和寛明;讃井彰一;西村英紀
• 通讯作者: 西村英紀

Immunomodulatory Role of Exosomes Derived from Gingival Mesenchymal Stem Cells

牙龈间充质干细胞来源的外泌体的免疫调节作用

• DOI: 10.11471/shikahozon.63.140
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Japanese Journal of Conservative Dentistry
• 作者: Takakura Nana;Matsuda Miho;Khan Masud;Hiura Fumitaka;Aoki Kazuhiro;Hirohashi Yuna;Mori Kayo;Yasuda Hisataka;Hirata Masato;Kitamura Chiaki;Jimi Eijiro;福田 隆男
• 通讯作者: 福田 隆男

Exosomal miR-1260b derived from TNF-α-treated hGMSCs inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β-mediated regulation of ER stress.

源自 TNF-α 处理的 hGMSC 的外泌体 miR-1260b 通过靶向 ATF6β 介导的 ER 应激调节来抑制牙周骨丢失。

• 发表时间: 2021
• 作者: Chikako Hayashi;Takao Fukuda;Yukari Watanabe;Kentaro Kawakami;Masaaki Toyoda;Yuki Nakao;Karen Yotsumoto;Hiroaki Yamato;Takanori Shinjo;Terukazu Sanui;Fusanori Nishimura
• 通讯作者: Fusanori Nishimura