マルチオミクス統合解析を基にしたグリオーマ再発・悪性化機構解明と新規治療戦略創出

基于多组学整合分析阐明胶质瘤复发和恶性进展机制并创造新的治疗策略

基本信息

批准号：
20H03792
负责人：
武笠晃丈
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、グリオーマの再発・悪性転化に関連して生じる変化を、主にその多様な分子プロファイルデータの取得を基盤となる研究として施行することで同定し、その結果からグリオーマの悪性化機構や治療抵抗性獲得のメカニズムを解き明かすとともに、これを基にした治療法開発に至ることを目標としている。この目標に対して複数の方向からのアプローチを行っているが、特に、A）再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の網羅的解析を基にした腫瘍進展機構解明と治療標的創出、及び、B）再発・悪性転化に伴うグリオーマ微小環境の経時的変化解析による免疫逃避機構解明を行うための研究を、今回の中心的な研究課題として取り組んでいる。A)の再発・悪性転化に伴うエピゲノム変化の解析においては、近年、CDKN2A/B遺伝子のホモ欠失が、IDH変異を有する星細胞腫の悪性転化に関与していることが示されたため、これまで蓄積した臨床症例検体に対し、MLPA法、定量的リアルタイムPCR法、MTAP免疫染色などを組み合わせることで、CDKN2A/Bホモ欠失の症例、及び、片側アレルの欠失の症例を新たに抽出した。そして、そのゲノム異常の特徴や、ゲノムワイドなメチル化のプロファイルを、Infinium methyation EPICアレイなどを用いて解析を行った。また、悪性転化に関わる能動的脱メチル化を引き起こす因子につき、腫瘍微小環境などに着目して検討を行った。B)のグリオーマ微小環境変化の免疫関連解析においては、微小環境に存在する腫瘍随伴マクロファージ（tumor-associated macrophage: TAM）の機能解析を行い、特に腫瘍やTAMより分泌されるサイトカインIL-1βにより、グリオーマ細胞の細胞増殖が3次元培養下にて引き起こされることを確認してきたが、そのメカニズムに、STAT3/NF-κB 経路が重要であることを示した。

这项研究旨在通过主要通过获取各种分子概况数据进行基础研究，并阐明神经胶质瘤的恶性转化机制和实现治疗耐药性的机制，以及基于这种方法的方法来确定与神经胶质瘤的复发和恶性转化发生的变化，以及揭示神经胶质瘤的恶性转化机制和基于这种治疗方法的机制。尽管我们正在采用多种方法来实现这一目标，但我们尤其努力研究肿瘤进展的机制以及基于对复发和恶性转化相关的表观基因组变化的全面分析，并创建治疗靶标的机制，并通过blioma瘤微观的变化分析与胶原瘤的变化相关的变化，并阐明免疫逃生的机制与胶原瘤的变化相关。在近年来与复发和恶性转化相关的表观基因组变化的分析中，已经表明，CDKN2A/B基因的均匀降解参与与IDH突变的星形胶质细胞瘤的恶性转化。因此，通过合并MLPA，定量的实时PCR和MTAP免疫染色，从临床病例标本中新提取CDKN2A/B均匀降解和单侧等位基因缺失的病例。然后，使用Infinium甲基化史诗阵列等分析基因组异常和全基因组甲基化的特征。此外，检查引起与恶性转化有关的主动脱甲基化的因素，重点是肿瘤微环境和其他因素。在B）中胶质瘤微环境变化的免疫相关分析中，对微环境中存在的与副巨噬细胞（TAM）的功能分析，我们证实，我们已经证实，肿瘤和TAMS在三二维文化中gliioma comportion的细胞增殖的细胞因子IL-1β在三二维文化中引起了gli症和TAS的重要性。机制。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ribosomal protein S6 promotes stem‐like characters in glioma cells

核糖体蛋白S6促进神经胶质瘤细胞的干细胞样特征

DOI：
10.1111/cas.14399
发表时间：
2020
期刊：
Cancer Science
影响因子：
5.7
作者：
Shirakawa Yuki;Hide Takuichiro;Yamaoka Michiko;Ito Yuki;Ito Naofumi;Ohta Kunimasa;Shinojima Naoki;Mukasa Akitake;Saito Hideyuki;Jono Hirofumi
通讯作者：
Jono Hirofumi

特集 Precision Medicine-個別化医療を目指した遺伝子診断と新治療の知見 Ⅰ悪性脳腫瘍低悪性度神経膠腫

专题：精准医疗——基因诊断知识和个性化医疗新疗法Ⅰ恶性脑肿瘤低级别胶质瘤

DOI：
10.11477/mf.1436204527
发表时间：
2022
期刊：
Neurological Surgery 脳神経外科
影响因子：
0
作者：
丸島愛樹;高橋利英;長崎幸夫;室井愛;Sandra Puentes;Arnela Mujagic;松村明;Mukasa A
通讯作者：
Mukasa A

グリオーマのヘテロジェネイティーとその治療戦略

胶质瘤异质性及其治疗策略

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
豊住武司;唐康;坂田治人;村上健太郎;加野将之;遠藤悟史;水藤広;松本泰典;岡田晃一郎;鎌田敏希;龍崎貴寛;木下和也;平澤壮一朗;佐々木拓馬;松原久裕;武笠　晃丈
通讯作者：
武笠　晃丈

Validation study of the Japanese version of MD Anderson Symptom Inventory for Brain Tumor module.

MD 安德森脑肿瘤症状量表日语版模块的验证研究。

DOI：
10.1093/jjco/hyaa036
发表时间：
2020
期刊：
Japanese journal of clinical oncology
影响因子：
2.4
作者：
Tanaka,Shota;Sato,Iori;Takahashi,Masamichi;Armstrong,TerriS;Cleeland,CharlesS;Mendoza,TitoR;Mukasa,Akitake;Takayanagi,Shunsaku;Narita,Yoshitaka;Kamibeppu,Kiyoko;Saito,Nobuhito
通讯作者：
Saito,Nobuhito

グリオーマの遺伝子プロファイリングと治療戦略

胶质瘤基因谱分析和治疗策略