Identification of the gene responsible for pulmonary fibrosis, and exploration about the association between cell death and fibrosis through the disease-derived iPS cell-differentiated lung cells

鉴定导致肺纤维化的基因，并通过疾病来源的iPS细胞分化的肺细胞探索细胞死亡与纤维化之间的关联

基本信息

批准号：
20H03687
负责人：
瀬戸口靖弘
金额：
$ 7.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

進行性肺線維化の機序を明らかにするため家族性肺線維症を含む家族性間質性肺炎（FIP）を中心に責任遺伝子の同定、その責任遺伝子変異に関連する肺線維化の進展機序について研究を進めてきた。中でもII型肺胞上皮細胞を中心にFIPの責任遺伝子の同定を継続実施してきた。現在までにサーファクタント(sft)関連遺伝子群(SFTPA1/A2、SFTPC、ABC-A3)、テロメア関連遺伝子群(TERC、TERT、RTEL1、PARN、DKC1)の2つの群に絞られることを全ゲノムExome解析にて明らかにした。成人FIPでSft関連遺伝子群においては、II型肺胞上皮細胞に小胞体(ER)ストレス(ERS)をもたらすことは共通の現象であった。しかし、変異によってERSの程度が異なることを見出した。Sft関連遺伝子群にあってSFTPA1変異では、ERS以後　細胞死(necroptosis)がホモ接合体において出現し肺線維化にいたることをあきらかにしてきた。一方、ヘテロ接合体変異を有する両親、子供では肺線維化は出現していないためヘテロ接合体保有者の全exome解析も実施しホモ、比較を行ったが既知の線維化関連遺伝子変異は特定されなかった。ホモ、ヘテロ接合者のiPS細胞から肺オルガノイド作製は終了しておらず、transcriptome比較解析に至っておらず22年度へ継続する。このため肺組織病理検体からの検討を加え、sft関連遺伝子群のSFTPA1/SFTPA2、SFTPCいずれの変異を有する症例においてもfibroblastic fociの再生上皮細胞のみに細胞老化現象を認め、これはテロメア関連遺伝子群の変異を有する症例と同様の傾向をとっていることを見出した。このうちの一部に細胞死に関わるRIP3K発現も認めた。これらの現象が、線維化促進に関連し、治療法開発につながる可能性を有していると考えられる。

为了阐明进行性肺纤维化的机制，我们将确定导致家族性间质性肺炎（FIP）（包括家族性肺纤维化）的基因，并开发与相关基因突变相关的肺纤维化机制。在顺序上。我们继续鉴定导致 FIP 的基因，特别是在 II 型肺泡上皮细胞中。迄今为止，全基因组外显子组分析已将其范围缩小为两组：表面活性剂（sft）相关基因（SFTPA1/A2、SFTPC、ABC-A3）和端粒相关基因（TERC、TERT、RTEL1、PARN、DKC1）它被揭露于。成人FIP中Sft相关基因的一个常见现象是在II型肺泡上皮细胞中诱导内质网（ER）应激（ERS）。然而，我们发现 ERS 的程度因突变而异。研究表明，Sft 相关基因组成员 SFTPA1 的突变会导致 ERS 后纯合子细胞死亡（坏死性凋亡），从而导致肺纤维化。另一方面，由于杂合子突变的父母和孩子并未出现肺纤维化，因此我们对杂合子携带者进行了全外显子组分析并进行了比较，但没有发现已知的与纤维化相关的基因突变。由纯合子和杂合子 iPS 细胞生产肺类器官尚未完成，转录组的比较分析也尚未完成，因此这将持续到 2022 年。因此，我们使用肺组织病理学标本进行了研究，在sft相关基因组的SFTPA1/SFTPA2或SFTPC突变的情况下，我们仅在成纤维细胞病灶的再生上皮细胞中观察到细胞衰老。具有这种突变的病例也遵循类似的趋势。在其中一些细胞中也观察到与细胞死亡有关的 RIP3K 表达。人们认为这些现象与纤维化的促进有关，并有可能导致治疗方法的发展。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A case of imatinib-related obstructive bronchiolitis followed long term

伊马替尼相关阻塞性细支气管炎长期随访一例

DOI：
10.1016/j.rmcr.2020.101052
发表时间：
2020
期刊：
Respiratory Medicine Case Reports
影响因子：
1.1
作者：
Yajima Chika;Kokuho Nariaki;Toriyama Kazutoshi;Kawagoe Junichiro;Togashi Yuki;Matsubayashi Jun;Nakayama Hideaki;Setoguchi Yasuhiro;Abe Shinji
通讯作者：
Abe Shinji

慢性過敏性肺炎における肺の線維化に関わる遺伝子を発見

发现与慢性过敏性肺炎肺纤维化有关的基因

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells.

DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108628
发表时间：
2021-01-12
期刊：
Cell reports
影响因子：
8.8
作者：
Yin X;Riva L;Pu Y;Martin-Sancho L;Kanamune J;Yamamoto Y;Sakai K;Gotoh S;Miorin L;De Jesus PD;Yang CC;Herbert KM;Yoh S;Hultquist JF;García-Sastre A;Chanda SK
通讯作者：
Chanda SK

The risk of interstitial lung disease during biological treatment in Japanese patients with psoriasis

DOI：
10.1111/ced.14259
发表时间：
2020-06-29
期刊：
CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY
影响因子：
4.1
作者：
Matsumoto, Y.;Abe, N.;Okubo, Y.
通讯作者：
Okubo, Y.

肺線維化進展の機序はどこまで明らかになってきたか

肺纤维化进展的机制已阐明到何种程度？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
58)Nawata T;Sakai H;Honda T;Otsuka M;Fujita H;Uchinoumi H;Kobayashi S;Yamamoto T;Asagiri M;Yano M.;瀬戸口靖弘
通讯作者：
瀬戸口靖弘

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作者：
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瀬戸口靖弘其他文献

The Frequency of Mutations in the Surfactant Protein C Gene (SFTPC)Is Much Higher in Pediatric Interstitial Lung Disease (PILD) Than Either Adult-Onset Familial or Sporadic Interstitial Pneumonia (IP)

儿童间质性肺病 (PILD) 中表面活性剂蛋白 C 基因 (SFTPC) 突变的频率远高于成人家族性或散发性间质性肺炎 (IP)

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hachiya A;Sriwiriyanont P;Patel A;Saito N;Ohuchi A;Kitahara T;Takema Y,Tsuboi R;Boissy RE;Visscher MO;Wilson JM;Kobinger GP;Jankipersadsing V;瀬戸口靖弘;瀬戸口靖弘;Se toguchi Y
通讯作者：
Se toguchi Y