Uncover pathomechanism of megalencephaly using brain organdies.

使用脑器官揭示巨脑畸形的病理机制。

基本信息

批准号：
20H03646
负责人：
齋藤伸治
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03646/
关键词：
巨脳症オルガノイド脳オルガノイド iPS細胞神経発生

项目摘要

巨脳症患者を対象としたパネル解析を2022年度は14例に実施し、PTN遺伝子変異5例、PIK3CAモザイク変異1例、MTOR遺伝子変異2例を同定した。患者情報とMRIを集積し、巨脳症患者データベースを更新した。脳オルガノイド実験は継続して実施しているPNPLA8、SZT2、MYCNに加えてPTENの機能喪失型変異を導入したiPS細胞を樹立し、4つの遺伝子に関して研究を継続している。PNPLA8遺伝子変異については国際共同研究を推進し、患者12名を世界中から集積し、PNPLA8関連疾患の疾患概念を確立することができた。PNPLA8は両アレルが完全な機能喪失では単純脳回型小頭症を呈するが、機能が一部保たれていれば脳形成障害を伴わない神経発達症の表現型を呈する。したがって、PNPLA8は脳形成においては完全な機能喪失が必要条件となり、そのため、一定程度の機能を増加させることで治療に結びつく可能性が示唆された。脳オルガノイド実験では外側放射状グリアの減少を示し、その原因として脂質構成の変化を同定することができた。これらの実験を通して、脳発生における脂質の役割について新しい知見を得ることができた。この点に着目して治療応用を検討している。MYCN機能亢進型変異についてはモデルマウスで脳のサイズが増加することを示した。その原因としては、神経幹細胞の増殖が更新していることを明らかにしたが、それだけでは白質容量の減少が説明できない。そこで、ヒトiPS細胞にMYCNの機能亢進型変異を導入するとともに、患者由来iPS細胞を樹立し、それぞれから脳オルガノイドの作成に成功した。このようにモデルマウスと脳オルガノイドの結果を比較検討することにより、脳サイズ決定のメカニズムに迫ることができると考えている。

对2022年14例巨脑畸形患者进行面板分析，发现5例PTN基因突变、1例PIK3CA嵌合突变、2例MTOR基因突变。我们收集了患者信息和 MRI 数据，并更新了巨脑病患者数据库。脑类器官实验仍在继续，除了PNPLA8、SZT2和MYCN之外，我们还建立了PTEN功能丧失突变的iPS细胞，并正在继续对这四个基因的研究。我们推动PNPLA8基因突变的国际合作研究，收集了来自世界各地的12名患者，并能够建立PNPLA8相关疾病的疾病概念。当两个等位基因完全丧失功能时，PNPLA8 表现出简单的回旋状小头畸形，但当功能部分保留时，它表现出没有大脑形成缺陷的神经发育表型。因此，PNPLA8功能的完全丧失是大脑形成的必要条件，因此有人提出将其功能增强到一定程度可能会导致治疗。脑类器官实验显示外放射状胶质细胞减少，我们能够确定脂质成分的变化是其原因。通过这些实验，我们获得了有关脂质在大脑发育中的作用的新知识。针对这一点，我们正在考虑治疗应用。在小鼠模型中，MYCN 过度活跃突变被证明可以增加大脑的大小。尽管研究表明其原因是神经干细胞的重新增殖，但这本身并不能解释白质体积的减少。因此，他们将高度活跃的 MYCN 突变引入人类 iPS 细胞中，建立了源自患者的 iPS 细胞，并成功地从每个细胞中创建了大脑类器官。我们相信，通过这种方式比较模型小鼠和大脑类器官的结果，我们将能够了解决定大脑大小的机制。

项目成果

期刊论文数量（30）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Peripheral nerves are involved in hypomyelinating leukodystrophy-3 caused by a homozygous AIMP1 variant

周围神经参与由 AIMP1 纯合变体引起的低髓鞘性脑白质营养不良 3

DOI：
10.1016/j.braindev.2020.12.008
发表时间：
2021
期刊：
Brain and Development
影响因子：
1.7
作者：
Hori Ikumi;Ieda Daisuke;Ito Shogo;Ebe Seimi;Nakamura Yuji;Ohashi Kei;Aoyama Kohei;Hattori Ayako;Kokubo Minoru;Saitoh Shinji
通讯作者：
Saitoh Shinji

VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Scinzel-like syndrome: Description of two novel cases confirming the pathogenicity and clinical diversity.

VPS35L 致病性变异导致 3C/Ritscher-Scinzel 样综合征：对两个新病例的描述，证实了致病性和临床多样性。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Otsuji S;Kato K;Lequesne CH;Mizuno S;Rio M;Miyatake S;Nishio Y;Matsumoto N;Cormier-Daire V;Saitoh
通讯作者：
Saitoh

当院でエキソーム解析を実施した小児神経疾患症例の臨床的検討.

我院进行外显子组分析的小儿神经系统疾病病例的临床回顾。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
堀いくみ;宮冬樹;中島光子;中村勇治;家田大輔;大橋圭;根岸豊;服部文子;安藤直樹;角田達彦;才津浩智;金村米博;小崎健次郎;齋藤伸治
通讯作者：
齋藤伸治

Long-term follow-up of a patient with autosomal dominant lower extremity-predominant spinal muscular atrophy-2 due to a BICD2 variant

对 BICD2 变异导致的常染色体显性下肢显性脊髓性肌萎缩症 2 患者的长期随访

DOI：
10.1016/j.braindev.2022.04.006
发表时间：
2022
期刊：
Brain and Development
影响因子：
1.7
作者：
Yamamoto Kosuke;Ohashi Kei;Fujimoto Masanori;Ieda Daisuke;Nakamura Yuji;Hattori Ayako;Kaname Tadashi;Ieda Kuniko;Nishino Ichizo;Saitoh Shinji
通讯作者：
Saitoh Shinji

Angelman syndrome with mosaic paternal uniparental disomy caused by mitotic nondisjunction.

Angelman 综合征，伴有由有丝分裂不分离引起的嵌合父系单亲二体性。