オルガノイド培養を応用した胃正常組織の分子遺伝学的変化の探索

利用类器官培养探索正常胃组织的分子遗传变化

基本信息

批准号：
20H03470
负责人：
南木康作
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03470/
关键词：
胃がんオルガノイド形質転換 Wnt

项目摘要

ゲノム解析技術の進歩により、他臓器食道や皮膚などの正常組織における遺伝子変異蓄積が明らかとなった。また、胃がんにおける網羅的なゲノム解析研究により遺伝子変異の詳細も明らかとなってきている。しかし、組織において生じている遺伝子変異のうち、いずれの変異が発がんや悪性化に関与しているかは未だ不明な点が多い。本研究では、オルガノイド培養を応用し、胃がんをオルガノイドとしてフェノタイプを含めた詳細かつ多角的な解析を行うことにより、胃発がんや悪性化機序の詳細を解明することを目的としている。diffuse type 胃がんより樹立した胃がんオルガノイドは特徴的な充実型のオルガノイドを形成し、さらにCDH1の遺伝子異常を認める。Duffuse type胃がんには、印環細胞がんと低分化腺がんが含まれるが、臨床胃がんではしばしばこれらの病理組織像が混在している。我々はこれらのオルガノイドをvitroで詳細に観察した結果、Wntシグナルのオンオフによりこれらの形状が相互に転換することを見出した。すなわちこれまで混在していると思われた低分化胃がんは、同一の遺伝学的背景をもつ細胞が分化・脱分化した結果、このような病理像を呈していると考えられた。現在、これらの胃がんにどのように発展するのかを明らかとし、悪性化機序を解明するためエピゲノムの解析とその検証を進めている。

基因组分析技术的进步揭示了食道和皮肤等正常组织中基因突变的积累。此外，通过全面的基因组分析研究，胃癌基因突变的细节也变得更加清晰。然而，目前尚不清楚组织中发生的哪些基因突变与癌发生和恶性转化有关。在本研究中，我们旨在通过应用类器官培养并进行详细和多方面的分析（包括胃癌作为类器官的表型）来阐明胃癌发生和恶性转化机制的细节。从弥漫型胃癌建立的胃癌类器官形成了特征性的实体类器官，并且还表现出CDH1的遗传异常。弥漫型胃癌包括印戒细胞癌和低分化腺癌，但临床胃癌往往兼有这些组织病理学特征。我们在体外详细观察了这些类器官，发现它们的形状根据 Wnt 信号的开/关状态相互切换。换句话说，原本被认为是多种癌症混合体的低分化胃癌，被认为是具有相同遗传背景的细胞分化和去分化的结果。我们目前正在对表观基因组进行分析和验证，以阐明这些胃癌是如何发生的，并阐明恶变的机制。