Naked spineから読み解く小脳シナプスの新しい形成・動作原理

从裸露脊柱中破译小脑突触形成和操作的新原理

基本信息

批准号：
20H03420
负责人：
掛川渉
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03420/
关键词：
シナプス炭酸脱水酵素 LTD 記憶学習記憶・学習小脳可塑性

项目摘要

脳内の神経細胞間を結ぶシナプスは、記憶・学習の形成や種々の精神神経疾患に関わる重要な部位である。私たちはこれまで、運動記憶・学習を担う小脳回路シナプスがNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介する新しい「シナプス架橋構造」によって構築されていることを明らかにしてきた (Science '20,'16,'10; Neuron '19,'15; Nat Neurosci '05など)。この架橋構造の破綻は小脳シナプスに特有の障害をもたらし、シナプス前部との接触が外れる“裸のスパイン (naked spine)”と称するシナプス異常を伴う。近年、naked spineを示すことが報告された炭酸脱水酵素8 (carbonic anhydrase-related protein 8；CA8) 変異自然発症マウスが、Cbln1, GluD2欠損マウスと同様、重篤な小脳失調様行動を示すことが見出されている。しかし、細胞内タンパク質であり酵素活性をもたないCA8が脳内でどのように働いているかはまったく不明である。そこで本研究では、小脳シナプスの形成・動作原理の分子的解明を目指し、脳内CA8の機能について追究した。今年度も昨年度に引き続き、CA8-KOマウスの病的表現型についてより詳細な解析を行った。その結果、同マウスは小脳シナプスの形態・機能異常に伴い、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性現象にも障害が認められた。また、これらの結果に付随して、小脳依存的な運動記憶・学習能にも異常を呈した。上記のようなシナプス可塑性障害および運動記憶学習異常は、naked spineを有するGluD2やCbln1-KOマウスにおいても認められることから、CA8はNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介して小脳回路内で機能していることが示唆された。

连接大脑中神经元的突触是参与记忆和学习形成以及各种神经精神疾病的重要部位。我们之前已经揭示，负责运动记忆和学习的小脑回路突触是由 Neurexin-Cbln1-GluD2 复合物介导的新“突触桥结构”构建的（Science '20,'16, '10；Neuron ' 19,'15; 自然神经科学 '05 等）这种桥结构的破坏会对小脑突触造成特定的损害，并伴有被称为“裸棘”的突触异常，其中与突触前的接触丢失。最近发现，碳酸酐酶相关蛋白 8 (CA8) 自发突变的小鼠表现出裸露的脊柱，表现出与 Cbln1 和 GluD2 缺陷小鼠相似的严重小脑共济失调样行为。然而，CA8（一种没有酶活性的细胞内蛋白）如何在大脑中发挥作用却完全未知。因此，在本研究中，我们研究了CA8在大脑中的功能，旨在从分子水平上阐明小脑突触的形成和操作原理。延续去年，我们今年对CA8-KO小鼠的病理表型进行了更详细的分析。结果，小鼠的小脑突触形态和功能出现异常，以及突触可塑性缺陷，而突触可塑性被认为是记忆和学习的分子基础。此外，除了这些结果之外，小脑依赖性运动记忆和学习能力也异常。在裸露脊柱的 GluD2 和 Cbln1-KO 小鼠中也观察到了上述突触可塑性障碍和运动记忆学习异常，这表明 CA8 通过 Neurexin-Cbln1-GluD2 复合物在小脑回路内发挥作用。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Optogenetic regulation of synaptic plasticity to understand the functions of cerebellar systems

突触可塑性的光遗传学调控以了解小脑系统的功能

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Wataru Kakegawa
通讯作者：
Wataru Kakegawa

運動機能・記憶を担う神経シナプス回路の発達加齢変化－加齢に伴う運動機能低下への新たな予防法開発に向けて－

负责运动功能和记忆的神经元突触回路发育中与年龄相关的变化 - 致力于开发新的预防方法来预防与年龄相关的运动功能下降 -

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tomokazu Yamaguchi;Keiji Kuba;掛川渉
通讯作者：
掛川渉

A novel role of ionotropic glutamate receptors in cerebellar synaptic plasticity and motor learning.

离子型谷氨酸受体在小脑突触可塑性和运动学习中的新作用。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
掛川渉;柚﨑通介
通讯作者：
柚﨑通介

運動記憶を支えるカイニン酸型グルタミン酸受容体の新規活動様式

支持运动记忆的红藻氨酸型谷氨酸受体的新活性模式

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tatsuoka Juri;Sano Emiko;Hanashima Yuya;Yagi Chihiro;Yamamuro Shun;Sumi Koichiro;Hara Hiroyuki;Takada Kazuhide;Kanemaru Kazunori;Komine?Aizawa Shihoko;Katayama Yoichi;Yoshino Atsuo;掛川渉
通讯作者：
掛川渉

CSIC-UMH(スペイン)

CSIC-UMH（西班牙）