Elucidating mechanisms of therapeutic resistance in breast cancer and the development of innovative therapeutic approach utilizing tumor suppressor activity

阐明乳腺癌的治疗耐药机制并开发利用肿瘤抑制活性的创新治疗方法

• 批准号: 20H00543
• 负责人: 片桐 豊雅
• 金额: $ 28.45万
• 依托单位: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (2023)The University of Tokushima (2020-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00543/
• 关键词: 乳がん; がん抑制分子; 相互作用阻害ペプチド; 足場タンパク質; 治療耐性; がん抑制因子

研究代表者は、既存戦略とは異なるがん分子標的治療薬の開発を目指し「乳がん関連シグナル抑制因子PHB2」に着目してきた。詳細な機能解析の結果、エストロゲン受容体(ER）陽性乳がん細胞の細胞質において、研究代表者がこれまでに同定した「がん特異的足場タンパク質BIG3」がPHB2と結合し、その抑制機能を制御していることを明らかにした。さらに「BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(stERAP)」を開発し、その投与にてBIG3から解放されたPHB2の抑制機能が再活性化することを利用した新たな治療法を提唱した。本研究では、ER陽性乳がんに加えて、他の乳がんのサブタイプであるHER2陽性およびトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、治療耐性獲得乳がん細胞におけるBIG3-PHB2の細胞内局在を通じた病態意義解明およびstERAPの新たな治療法としての可能性の追求を目的に本年度も解析を進めてきた。今年度は以下のことを明らかにした。1）HER2陽性乳がんの治療薬であるtrastuzumabに対して感受性細胞でのBIG3-PHB2複合体がトランスゴルジ網（TGN）に局在して、がん細胞の増殖、進展に関与する膜・分泌タンパク質の輸送を制御すること、さらにstERAP投与によるBIG3-PHB2相互作用阻害にて分泌輸送が阻害されることを明らかにした。2）trastuzumab耐性細胞ではこれまでにEGFR-HER2のヘテロ複合体の形成の関与が報告されてきたが、その分子機序は不明であった。今年度、BIG3ーPHB2が細胞膜直下に局在を移動することで、EGFR-HER2のヘテロ複合体の形成に関与することを明らかにした。3）TNBC乳がん細胞においてBIG3-PHB2複合体はリング状にミトコンドリアに局在し、stERAP投与にてミトコンドリアにリング形成が破綻し、ミトコンドリアが伸長することがわかった。

研究人员专注于与乳腺癌相关的信号抑制剂PHB2，该信号抑制剂PHB2旨在开发与现有策略不同的癌症分子靶向治疗剂。详细的功能分析表明，主要研究者先前已经鉴定出的癌症特异性支架蛋白BIG3与PHB2结合并调节其在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞细胞质中的抑制作用。此外，该公司开发了一种“ BIG3-PHB2相互作用抑制剂肽（SterAp）”，并提出了一种新的治疗方法，该方法利用了BIG3释放的PHB2抑制功能的重新激活。在这项研究中，除了ER阳性乳腺癌外，我们今年还继续进行分析，目的是阐明BIG3-PHB2在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）的其他亚型中的重要性，以及治疗抗药性的乳腺癌细胞，以及探索Sterap的潜力，以及探索Sterap的潜力。今年，以下揭示了：1）我们已经透露，对曲妥珠单抗敏感的细胞中的BIG3-PHB2复合物（一种用于HER2阳性乳腺癌的治疗方法）定位于经魔Glgi网络（TGN），控制膜的运输和分泌的蛋白质的运输和分泌的蛋白质与癌细胞的繁殖和发育相关，并通过分类的运输量来构成型号的运输。 2）在曲妥珠单抗抗性细胞中，已经报道了EGFR-HER2的杂膜复合物的参与，但其分子机制尚不清楚。今年，我们透露，BIG3-PHB2通过将其定位直接移动到细胞膜下方，参与了EGFR-HER2的异质复合物的形成。 3）发现BIG3-PHB2复合物在TNBC乳腺癌细胞中以环状方式定位于线粒体，线粒体中的环形成在施用Sterap时会破坏，导致线粒体伸长。

项目成果

トリプルネガティブ乳癌細胞のミトコンドリア構造・機能制御におけるBIG3-PHB2複合体の病態生理的役割と創薬開発

BIG3-PHB2复合物在调节三阴性乳腺癌细胞线粒体结构和功能中的病理生理作用及药物开发

• 发表时间: 2020
• 作者: 相原仁;吉丸哲郎;尾野雅哉;笹三徳;三好康雄;片桐豊雅
• 通讯作者: 片桐豊雅

乳がん細胞におけるO 結合型糖転移酵素の発現亢進はIRE1 の恒常的活性化を惹起する

乳腺癌细胞中 O-连接糖基转移酶表达增加诱导 IRE1 组成型激活

• 发表时间: 2022
• 作者: 内山 圭司;吉丸 哲郎;松下 洋輔;尾野 雅哉;笹 三徳;三好 康雄;片桐 豊雅
• 通讯作者: 片桐 豊雅

ミトコンドリアBIG3-PHB2複合体ネットワークの脆弱性を標的としたトリプルネガティブ乳癌治療法の開発

针对线粒体 BIG3-PHB2 复合物网络脆弱性的三阴性乳腺癌疗法的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 相原 仁;吉丸 哲郎;片桐 豊雅
• 通讯作者: 片桐 豊雅

がん抑制因子活性化を利用した新規乳がん内分泌療戦略

利用肿瘤抑制因子激活的新型乳腺癌内分泌治疗策略

• 发表时间: 2020
• 作者: Sari Kishikawa;Jun-ichi Nagao;Kenji Toyonaga;Emi Kaji;Kanae Negoro-Yasumatsu;Sonoko Tasaki;Yoshihiko Tanaka;片桐 豊雅
• 通讯作者: 片桐 豊雅

日本人家族性乳癌家系の新規感受性遺伝子の解析

日本家族性乳腺癌家族新易感基因分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Takuma Irie;Itahashi Kota;Yuda Junichiro;Kumagai Shogo;Tanegashima Tokiyoshi;Lin Yi-Tzu;Watanabe Sho;Goto Yasushi;Suzuki Jun;Aokage Keiju;Tsuboi Masahiro;Minami Yosuke;Ishii Genichiro;Ohe Yuichiro;Ise Wataru;Kurosaki Tomohiro;Suzuki Yutaka;Koyama Shohei;N;松下洋輔・Ili Syazwana Abdullah・高橋定子・小松正人・清谷一馬・吉丸哲郎・三好康雄・本田純子・紺谷桂一・大住省三・笹三徳・片桐豊雅
• 通讯作者: 松下洋輔・Ili Syazwana Abdullah・高橋定子・小松正人・清谷一馬・吉丸哲郎・三好康雄・本田純子・紺谷桂一・大住省三・笹三徳・片桐豊雅