Role of ketone body metabolism in calorie restriction-mediated healthy lifespan extension

酮体代谢在热量限制介导的健康寿命延长中的作用

基本信息

批准号：
21H03353
负责人：
久米真司
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03353/
关键词：
ケトン体寿命絶食腎臓水電解質カロリー制限健康寿命

项目摘要

①腎臓局所のケトン体産生の役割の解明：ケトン体産生の主な臓器は肝臓であるが、腎臓においてもケトン体産生能を有することが過去に報告されている。しかしその役割については不明である。そこで我々は腎局所におけるケトン体の役割について、遺伝子改変マウスを用いて検討を行った。ケトン体の律速酵素であるHmgcs2に対して免疫染色を行った。次にSLC34a1CreマウスとHmgcs2 floxマウスをかけ合わせ、近位尿細管特異的Hmgcs2ノックアウトマウス(Hmgcs2-PTCKOマウス)を作製した。WTマウスとHmgcs2-PTCKOマウスの2群に分けて、24時間絶飲食下で蓄尿を行い、尿量および尿電解質を測定した。結果、絶食条件下でHmgcs2は近位尿細管細胞で特異的に発現することが確認された。Hmgcs2-PTCKOマウスは近位尿細管細胞でのHmgcs2の発現は低下したが、絶食時の血中のケトン濃度に変化は認めなかった。一方、飲食下において、Hmgcs2-PTCKOマウスはWTマウスと比べて、特異的な尿電解質異常を伴う尿量の増加を認めた。これらの変化は肝臓得意的Hmgc2欠損マウスでは確認されなかった。腎臓局所のケトン体産生が絶食時の体液管理に関わるという新たな生理機能が解明された。②その他臓器でのケトン体産生の役割の解明のため、各種臓器特異的Hmgcs2欠損マウス、各種臓器特異的Hmgcs2過剰発現マウスの作製を進めている。③各臓器でのケトン体利用の役割の解明のため、各種臓器特異的Oxct1欠損マウスの作製を進めている。

①阐明肾脏局部酮体产生的作用：产生酮体的主要器官是肝脏，但过去有报道肾脏也具有产生酮体的能力。然而，其作用尚不清楚。因此，我们使用转基因小鼠研究了酮体在肾脏中的作用。对酮体限速酶 Hmgcs2 进行免疫染色。接下来，我们通过将 SLC34a1Cre 小鼠与 Hmgcs2 flox 小鼠杂交，创建了近端小管特异性 Hmgcs2 敲除小鼠（Hmgcs2-PTCKO 小鼠）。将小鼠分为WT小鼠和Hmgcs2-PTCKO小鼠两组，在禁食24小时条件下收集尿液，并测量尿量和尿电解质。结果证实，在禁食条件下，Hmgcs2在近端肾小管细胞中特异性表达。在Hmgcs2-PTCKO小鼠中，近端肾小管细胞中Hmgcs2的表达降低，但禁食期间血液中酮浓度没有变化。另一方面，与WT小鼠相比，在进食和饮水时，Hmgcs2-PTCKO小鼠表现出尿量增加，并伴有特定的尿电解质异常。在肝脏丰富的 Hmgc2 缺陷小鼠中没有观察到这些变化。一项新的生理功能已被阐明，其中局部肾酮体的产生参与禁食期间的体液管理。 ② 为了阐明酮体生成在其他器官中的作用，我们正在构建各种器官特异性Hmgcs2缺陷小鼠和各种器官特异性Hmgcs2过表达小鼠。 ③ 为了阐明酮体利用在各器官中的作用，我们正在制作各种器官特异性Oxct1缺陷小鼠。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ketone Bodies: Back to a Place in the Sun

酮体：回到阳光下的地方

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shinji Kume
通讯作者：
Shinji Kume

Role of ketone body metabolism in DKD

酮体代谢在 DKD 中的作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
久米真司
通讯作者：
久米真司

Renal energy metabolism as a promising therapeutic target for diabetic kidney disease

肾脏能量代谢作为糖尿病肾病有前景的治疗靶点

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shinji Kume
通讯作者：
Shinji Kume

mTORC1を標的とした腎臓病の病態解明 -ケトン体代謝との関わり-

以mTORC1为靶点阐明肾脏疾病的病理 - 与酮体代谢的关系 -

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
久米真司
通讯作者：
久米真司

Ketone bodies: A double‐edged sword for mammalian life span

酮体：影响哺乳动物寿命的双刃剑

DOI：
10.1111/acel.13833
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
7.8
作者：
Tomita Issei;Tsuruta Hiroaki;Yasuda‐Yamahara Mako;Yamahara Kosuke;Kuwagata Shogo;Tanaka‐Sasaki Yuki;Chin‐Kanasaki Masami;Fujita Yukihiro;Nishi Eiichiro;Katagiri Hideki;Maegawa Hiroshi;Kume Shinji
通讯作者：
Kume Shinji