上皮、間葉系肝癌幹細胞による間質細胞リプログラミングの解明とその診断治療への応用

阐明上皮和间充质肝癌干细胞对基质细胞重编程及其在诊断治疗中的应用

• 批准号: 21H02900
• 负责人: 山下 太郎
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02900/
• 关键词: 癌幹細胞; 肝癌

癌は様々な遺伝子異常が集積した癌細胞と、血管新生、線維化、炎症などを局所に生じせしめる異常な間質細胞からなり、個体により異なる個性的な細胞社会を形成し進化していく。これまでに申請者は肝癌の発生維持、細胞社会形成に必須の集団である癌幹細胞について、悪性形質や治療抵抗性、予後に関わること、肝癌幹細胞には上皮系、間葉系の2種類が存在し、それぞれ細胞周期シグナル、上皮間葉転換シグナル活性が異なることを報告してきた。一方癌幹細胞は浸潤先端で間質細胞に接して存在し、癌幹細胞によりリプログラミングを受けた間質細胞では血管新生や線維化、免疫チェックポイントなど、癌治療における重要な標的分子が発現する。本研究では上皮系、間葉系肝癌幹細胞が間質細胞、特に血管内皮細胞、線維芽細胞、免疫担当細胞に与える影響について、肝癌培養細胞株、患者由来ヒト肝癌細胞、間質細胞、3D共培養システムを用いたin vitro解析で経時的に評価し、肝癌細胞および間質細胞における遺伝子発現変化、間質細胞のリプログラミング過程を1細胞トランスクリプトーム解析で網羅的に検討する。本年度は上皮系、間葉系肝癌幹細胞が間質細胞、特に線維芽細胞に与える影響について、肝癌培養細胞株および線維芽細胞を用いて１細胞解析を行った。癌関連線維芽細胞との共培養により、上皮系癌幹細胞を有する肝癌細胞株に新たに間葉系肝癌幹細胞を誘導すること、遠隔転移を促すことが明らかになった。

癌症由具有各种遗传异常的癌细胞和局部引起血管生成、纤维化、炎症等的异常基质细胞组成，它们形成并进化出因个体而异的独特细胞群落。迄今为止，申请人已经研究了癌症干细胞，其是肝癌发生和维持以及细胞社会形成的重要群体，并且肝癌干细胞有两种类型：上皮细胞和间质细胞。据报道，细胞周期信号和上皮间质转化信号活性彼此不同。另一方面，癌症干细胞在侵袭尖端与基质细胞接触，经过癌症干细胞重编程的基质细胞表达癌症治疗中的重要靶分子，例如血管生成、纤维化和免疫检查点。在本研究中，我们研究了上皮和间充质肝癌干细胞对基质细胞，特别是血管内皮细胞、成纤维细胞和免疫活性细胞的影响，我们将通过使用培养系统的体外分析随时间的推移进行评估，并全面检查基因表达变化。通过单细胞转录组分析，了解肝癌细胞和基质细胞，以及基质细胞的重编程过程。今年，我们利用培养的肝癌细胞系和成纤维细胞，进行了上皮性和间质性肝癌干细胞对基质细胞，特别是成纤维细胞的影响的单细胞分析。研究表明，与癌症相关成纤维细胞共培养可在含有上皮癌干细胞的肝癌细胞系中诱导新的间充质肝癌干细胞，并促进远处转移。

项目成果

Association of longer telomere length in cancer cells and cancer-associated fibroblasts with worse prognosis

癌细胞和癌症相关成纤维细胞中较长的端粒长度与较差的预后相关

• DOI: 10.1093/jnci/djac226
• 发表时间: 2023
• 作者: Matsuda Y; Ye J; Yamakawa K; Mukai Y; Azuma K; Wu L; Masutomi K; Yamashita T; Daigo Y; Miyagi Y; Yokose T; Oshima T; Ito H; Morinaga S; Kishida T; Minamoto T; Kojima M; Kaneko S; Haba R; Kontani K; Kanaji N; Okano K; Muto
• 通讯作者: Muto

Dickkopf-1 Promotes Angiogenesis and is a Biomarker for Hepatic Stem Cell-like Hepatocellular Carcinoma.

Dickkopf-1 促进血管生成，是肝干细胞样肝细胞癌的生物标志物。

• DOI: 10.3390/ijms23052801
• 发表时间: 2022-03-03
• 影响因子: 5.6
• 作者: Suda T;Yamashita T;Sunagozaka H;Okada H;Nio K;Sakai Y;Yamashita T;Mizukoshi E;Honda M;Kaneko S
• 通讯作者: Kaneko S

Phosphorylation of hTERT at threonine 249 is a novel tumor biomarker of aggressive cancer with poor prognosis in multiple organs

hTERT 苏氨酸 249 处的磷酸化是多器官预后不良的侵袭性癌症的新型肿瘤生物标志物

• DOI: 10.1002/path.5876
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 7.3
• 作者: Matsuda Y; Yamashita T; Ye J; Yasukawa M; Yamakawa K; Mukai Y; Machitani M; Daigo Y; Miyagi Y; Yokose T; Oshima T; Ito H; Morinaga S; Kishida T; Minamoto T; Yamada S; Takei J; Kaneko MK; Kojima M; Kaneko S; Masaki T; Hirata M; Haba R; Kontani K; Kanaji N
• 通讯作者: Kanaji N

AFP陽性肝細胞癌に高発現するFOXM1を標的とした プロテアソーム阻害剤Carfilzomibの治療効果検討

卡非佐米（Carfilzomib）的治疗效果检查，这是一种针对 FOXM1 的蛋白酶体抑制剂，FOXM1 在 AFP 阳性肝细胞癌中高表达

• 发表时间: 2022
• 作者: 丹尾幸樹;山下太郎;金子周一
• 通讯作者: 金子周一

Serum laminin γ2 monomer as a novel diagnostic and predictive biomarker for hepatocellular carcinoma.

血清层粘连蛋白 γ2 单体作为肝细胞癌的新型诊断和预测生物标志物。

• DOI: 10.1002/hep.31758
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 13.5
• 作者: T Yamashita; N Koshikawa; T Shimakami; T Terashima; M Nakagawa; K Nio; R Horii; N Iida; K Kawaguchi; K Arai; Y Sakai; T Yamashita; E Mizukoshi; M Honda; A Kitao; S Kobayashi; S Takahara; Y Imai; K Yoshimura; T Murayama; Y Nakamoto; E Yoshida; T Yoshimura
• 通讯作者: T Yoshimura