Elucidation of molecular pathogenesis and establishment of therapeutic strategies for neurodegenerative diseases targeting microglia

阐明小胶质细胞神经退行性疾病的分子发病机制并建立治疗策略

• 批准号: 21H02812
• 负责人: 伊東 大介
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02812/
• 关键词: 神経変性疾患; 炎症; 遺伝子改変マウス; ミクログリア; 認知症; 筋萎縮性側索硬化症; 前頭側頭型認知症

近年、アルツハイマー病(AD)を始めとする神経変性疾患の病態において、炎症とミクログリアの重要性が明らかとなりつつある. 一方、脳の炎症の中核を担うミクログリアの活性過程の分子メカニズムは未だ不明のままである. 申請者らが同定したミクログリア特異的カルシウム結合蛋白Iba1は、ミクログリアの活性化時に鋭敏に誘導されるが、活性化の分子スイッチとしての役割は検討されていない.　本研究では、神経変性におけるミクログリア/炎症の分子病態解明を目指し、3つの遺伝子改変マウスを樹立して新規治療標的の同定を目標とする.AIM1:Iba1-KOマウスをゲノム編集で作成し、発達過程の評価のため行動学的、組織学的検討を行う. とくに、神経系形態学的検討は詳細に進め、神経発生、正常脳組織におけるミクログリアIba1の役割を明らかにする. Iba1-KO マウスは既に樹立しており、現在計画繁殖を行っている.AIM2:抗IgLON5抗体脳症は、睡眠障害、進行性核上性麻痺と類似した嚥下障害や歩行障害、認知機能障害、不安などの精神症状を合併する自己免疫性脳疾患である. 神経細胞接着分子IgLON5に対する自己抗体が検出され、亜急性に脳幹被蓋部にタウ蛋白が蓄積することが特徴である.　本研究では、IgLON5のノックアウトマウスの作成し、IgLON5の生理機能とタウ蓄積の関連を明らかにし、タウ凝集メカニズム解明を目的とする. すでに、ゲノム編集によりIgLON5ノックアウトマウスを作成した. 生殖や体重、生育に大きな異常は認めていないが、運動解析で運動機能の低下、行動解析では不安感の低下が観察された.AIM3:新規筋萎縮性側策硬化症モデルマウスを作成し、Iba1-KO マウスとの交配によりミクログリア活性の病的意義を検討する. モデルマウスは、現在ゲノム編集により作成中である.

近年来，炎症和小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病病理学中的重要性已变得清晰，然而，在脑炎症中发挥核心作用的小胶质细胞激活过程的分子机制仍不清楚。保持原样。申请人鉴定出的小胶质细胞特异性钙结合蛋白Iba1在小胶质细胞激活过程中被急剧诱导，但其作为激活分子开关的作用尚未得到研究。在这项研究中，我们研究了小胶质细胞在神经变性中的作用。为了阐明炎症的分子病理学，我们的目标是建立三只转基因小鼠并确定新的治疗靶点。通过基因组编辑创建AIM1：Iba1-KO小鼠，并进行行为研究以评估其发育过程。将进行检查。特别是，我们将对神经系统进行详细的形态学研究，以阐明小胶质细胞Iba1在神经发生和正常脑组织中的作用。Iba1-KO小鼠已经建立，目前正在进行计划饲养。AIM2：抗IgLON5抗体脑病是一种自身免疫性脑部疾病，伴有精神症状，如睡眠障碍、吞咽困难和步态障碍，类似于进行性核上性麻痹、认知功能障碍和焦虑。已检测到针对神经细胞粘附分子IgLON5的自身抗体，其特征是脑干被盖内tau蛋白的亚急性积累。本研究中，我们创建了IgLON5敲除小鼠，并研究了IgLON5和tau蛋白积累的生理功能。阐明tau蛋白聚集之间的关系，阐明tau蛋白聚集的机制。我们已经通过基因组编辑技术创建了IgLON5基因敲除小鼠。在繁殖、体重或生长方面没有观察到重大异常，但在运动分析中观察到运动功能下降，在行为分析中观察到焦虑减少。AIM3：我们创建了一种新的肌萎缩侧索硬化症模型小鼠。将通过与 Iba1-KO 小鼠杂交来检查小胶质细胞活性的病理意义，目前正在使用基因组编辑创建模型小鼠。

项目成果

Impact of Amyloid and Tau PET on Changes in Diagnosis and Patient Management

淀粉样蛋白和 Tau PET 对诊断和患者管理变化的影响

• DOI: 10.1212/wnl.0000000000201389
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 9.9
• 作者: Shimohama S; Tezuka T; Keisuke T; Bun S; Tabuchi H; Seki M; Momota Y; Suzuki N; Morimoto A; Iwabuchi Y; Kubota M; Yamamoto Y; Sano Y; Shikimoto R; Funaki K; Mimura Y; Nishimoto Y; Ueda R; Jinzaki M; Nakahara J; Mimura M; Ito D
• 通讯作者: Ito D

Case report: Non-Alzheimer's disease tauopathy with logopenic variant primary progressive aphasia diagnosed using amyloid and tau PET

病例报告：使用淀粉样蛋白和 tau PET 诊断出非阿尔茨海默病 tau 蛋白病伴语言减少变异型原发性进行性失语症

• DOI: 10.3389/fneur.2022.1049113
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.4
• 作者: Momota, Yuki;Konishi, Mika;Takahata, Keisuke;Kishimoto, Taishiro;Tezuka, Toshiki;Bun, Shogyoku;Tabuchi, Hajime;Ito, Daisuke;Mimura, Masaru
• 通讯作者: Mimura, Masaru

Evaluation of [18F]PI-2620, a second-generation selective tau tracer, for assessing four-repeat tauopathies

[18F]PI-2620（第二代选择性 tau 示踪剂）评估四重复 tau 病的评估

• DOI: 10.1093/braincomms/fcab190
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4.8
• 作者: Tezuka Toshiki;et al;Miura Eisuke;Yamamoto Yasuharu;Sano Yasunori;Funaki Kei;Yamagata Bun;Ueda Ryo;Yoshizaki Takahito;Mashima Kyoko;Shibata Mamoru;Oyama Munenori;Okada Kensuke;Kubota Masahito;Okita Hajime;Takao Masaki;Jinzaki Masahiro;Nakahara Jin;Mimura
• 通讯作者: Mimura

Utility evaluation of a tau tracer, [18F]PI-2620, in Alzheimer’s disease (ad) and non-AD tauopathies.

tau 示踪剂 [18F]PI-2620 在阿尔茨海默病 (ad) 和非 AD tau 病中的效用评估。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tezuka T; Takahata K; Seki M; Tabuchi H; Ueda R; Momota Y; Suzuki N; Morimoto A; Iwabuchi Y; Miura E; Okita H; Takao M; Kubota M; Yamamoto Y; Sano Y; Jinzaki M; Mimura M; Nakahara J; Ito D
• 通讯作者: Ito D

聴覚失認とプロソディ障害で発症し，[18F]PM-PBB3 PETで診断に至ったtauopathyの1例.

一例伴有听觉失认和韵律障碍的 tau 蛋白病病例，经 [18F]PM-PBB3 PET 诊断。

• 发表时间: 2021
• 作者: 馬島恭子;小西海香;手塚俊樹;高畑圭輔;岡本康秀;関守信;田渕肇;伊東大介;中原仁;三村將.
• 通讯作者: 三村將.