悪性髄膜腫のCDKN2A遺伝子欠失を標的とした新規治療の開発

开发针对恶性脑膜瘤 CDKN2A 基因缺失的新疗法

基本信息

批准号：
19K18389
负责人：
阿知波孝宗
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18389/
关键词：
悪性髄膜腫 CDKN2A CDKN2A遺伝子異常分子標的治療薬

项目摘要

本研究は、悪性髄膜腫の分子遺伝学的異常、特にサイクリン依存性キナーゼ阻害2A遺伝子(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A: CDKN2A)の欠失をターゲットにした新たな分子標的治療薬の開発を目的とする。髄膜腫(悪性髄膜腫:WHO gradeII以上を含む)の臨床検体40検体を用いて治療ターゲットを目指すCKD4/6やMDM2の発現量が再発性や組織学的な悪性度と関連しているかを検討するため、CDKN2A遺伝子よりコードされる p16INKaやp14ARF及びその下流のCDK4/6やMDM2の発現量をRT-qPCRにより半定量的に解析した。以前より髄膜腫の再発性について関連性が指摘されているテロメラーゼ逆転写酵素(telomerase reverse transcriptase: TERT)についても同様に解析した。解析結果について現在検討中である。又、近年CDKN2Aの点変異p.Ala148Thrが髄膜腫の再発性について関連性があることが明らかになり(2019, Anne Guyot et al.)、この点変異についても当院コホートの臨床検体30検体でサンガーシークエンス法によって解析を行った。この点変異の頻度はWHO grade I、IIの再発性髄膜腫で40%程と報告されているが、当院のコホートでは全例で点変異は認めず、コホート間で変異の頻度に差がある可能性が示唆された。症例数を増やして更なる検討が必要である。CDK4/6阻害薬、MDM2阻害薬の髄膜腫細胞株への効果の検証(in vitro)については実施が遅れている。ヒト由来髄膜腫細胞株であるIOMM-Lee、HKBMM、HBL-52の培養条件については検討済であり、各阻害薬を準備中である。

这项研究旨在开发针对恶性脑膜瘤分子遗传异常的新分子治疗剂，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a（CDKN2A）的缺失。要调查用于治疗靶标的CKD4/6和MDM2的表达水平是否与复发性和组织学恶性肿瘤相关，由CDKN2A基因编码的P16INKA和P14ARF与rt-qppcr分析了CDKN2A基因，以及下游CDK4/6和MDM2的p16Inka和P14ARF是否与下游CDK4/6和MDM2相关。 Meningiomas：WHO II级或更高级）。类似地分析了端粒酶逆转录酶（TERT），该转录酶（TERT）与脑膜瘤的复发有关。目前正在考虑分析结果。此外，最近已经揭示了CDKN2A点突变P.Ala148THR与脑膜瘤的复发有关（2019年，Anne Guyot等人），并且还通过Sanger测序方法分析了我们医院队列中30个临床标本的Sanger测序方法。据报道，该点突变的频率约为与WHO I级和II级的复发性脑膜瘤的40％，但是在我们的医院队列中，在所有情况下都没有观察到突变，这表明同伴之间突变的频率可能存在差异。需要进一步考虑以增加案件数量。 CDK4/6抑制剂和MDM2抑制剂对脑膜瘤细胞系的影响的体外实施已延迟。已经研究了人源性脑膜瘤细胞系Iomm-Lee，HKBMM和HBL-52的培养条件，目前正在准备每个抑制剂。