サルコペニアにおける(プロ)レニン受容体/Wntシグナル系を介した機構の解明

肾素原受体/Wnt信号系统介导的肌少症机制的阐明

• 批准号: 19K16994
• 负责人: 吉田 尚弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okinaka Memorial Institute for Medical Research (2020)Tokyo Women's Medical University (2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16994/
• 关键词: サルコペニア; (プロ)レニン受容体

全身に(P)RRを発現させた遺伝子改変マウス((P)RR-Tgマウス)を作成したところ、3ヶ月齢の同マウスでは野生型マウスと比較し、著しい体重減少を呈し、著明な速筋優位の骨格筋萎縮・筋力低下を呈していた。速筋優位である腓腹筋の組織学的解析では、筋線維の大小不同、核の増加、中心核、間質の線維化がみられ、筋組織の破壊と再生が繰り返されていることが示唆された。また、TNFα, IL-1β, Col1a1, Col3a1の遺伝子発現が上昇しており、炎症、線維化の亢進が確認された。また、野生型マウスと比較し2b型筋線維(速筋)の数が著明に減少していた。また、p16, p21などの老化マーカーが亢進しており、β-カテニン経路も著明に活性化していた。そして、Wntシグナル阻害薬DKK-1の投与により(P)RR-Tgマウスで認められた炎症、線維化、老化マーカーの亢進は有意に抑制され、筋重量は有意に増加した。さらに、(P)RR-Tgマウスおよび加齢マウスに、(P)RRとWnt受容体のLRP6との結合を阻害する(P)RR中和抗体を投与することで、カルジオトキシン投与による筋損傷後の骨格筋再生能は改善した。また、(P)RRを安定発現させたC2C12筋芽細胞では、活性化β-カテニンの上昇による筋分化能の低下が認められた。最終的に、(P)RR-Tgマウス、加齢マウスおよび高齢者の速筋においてYAPシグナルが亢進しており、(P)RR-TgマウスにYAP阻害薬Verteporfinを投与することでWntシグナルに影響なく筋萎縮が改善し、DKK1投与によりYAPの下流のターゲット遺伝子のAnkrd1, CTGFの発現が抑制されたことから、Wntシグナルの下流においてYAPシグナルがサルコペニア発症に関与していることが考えられた。

产生了整个体内表达（P）RR的转基因小鼠（（P）RR-TG小鼠），与野生型小鼠相比，相同的3个月大的小鼠具有显着的体重减轻，并且骨骼肌萎缩和肌肉无力和肌肉无力，并具有显着的快速差异。胃肌的组织学分析以快速肌肉肌肉为主导，显示出肌肉纤维的大小和大小差异，核的增加，中央核的纤维化和间质纤维化，这表明肌肉组织破坏和再生是重复的。此外，增加了TNFα，IL-1β，COL1A1和COL3A1的基因表达，表明炎症和纤维化增加。此外，与野生型小鼠相比，2B型肌肉纤维（快速肌肉）的数量显着减少。此外，增加了p16和p21等老化标记物，并显着激活了β-catenin途径。此外，在（P）RR-TG小鼠中观察到的Wnt信号抑制剂DKK-1的给药可显着抑制炎症，纤维化和衰老标记物的增加，肌肉体重显着增加。此外，在心脏毒素给药引起的肌肉损伤后，改善了抑制（p）RR与Wnt受体的（P）RR中和抗体的抗体。此外，在C2C12的成肌细胞中稳定表达（P）RR，由于活化的β-catenin的增加，肌肉分化能力降低了。 Finally, YAP signals were increased in fast muscle muscle (P)RR-Tg mice, aged mice, and elderly people, and administration of the YAP inhibitor Verteporfin to (P)RR-Tg mice improved muscle atrophy without affecting Wnt signal, and DKK1 administration suppressed the expression of Ankrd1 and CTGF, a target gene downstream of YAP, and it was thought that YAP signals were involved in Wnt信号下游的肌肉减少症的发展。

项目成果

(Pro)renin receptor accelerates development of sarcopenia via activation of Wnt/YAP signaling axis

• DOI: 10.1111/acel.12991
• 发表时间: 2019-07
• 期刊: Aging Cell
• 影响因子: 7.8
• 作者: N. Yoshida;J. Endo;Kenichiro Kinouchi;Hiroki Kitakata;Hidenori Moriyama;M. Kataoka;Tsunehisa Yamamoto;K. Shirakawa;S. Morimoto;A. Nishiyama;A. Hashiguchi;I. Higuchi;K. Fukuda;A. Ichihara;M. Sano