腫瘍局所の免疫担当細胞及びがん細胞の細胞内エネルギー代謝を標的とした治療薬開発

开发针对肿瘤局部免疫活性细胞和癌细胞的细胞内能量代谢的治疗药物

• 批准号: 19K16530
• 负责人: 坂井 千香
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16530/
• 关键词: がん微小環境; 制御性T細胞; ミトコンドリア; 代謝; がん免疫療法

大腸癌、胃癌患者の腫瘍に浸潤したリンパ球のうち抗腫瘍活性のあるエフェクターT細胞（Teff)とその働きを抑制する制御性T細胞（Treg）についてエネルギー代謝に用いる栄養基質を調べた。従来の腫瘍浸潤リンパ球(TIL）の解析はTILを単離後に培地中で培養して行ったり、数時間にわたるソーティングによりサブセットに分離してから行うことが多かったが、本研究では腫瘍からリンパ球を単離後に速やかにフローサイトメーターによる解析を行うことで、代謝基質を解析した点で従来の研究と異なる。その利点としては、栄養リッチな培地等にいれることによる外部から取り入れた栄養基質の影響を受けずに腫瘍局所における状況をより反映した解析を行うことが出来る点である。実際の解析ではこれまで明らかではなかった以下の知見が得られた。Tregでは腫瘍局所に蓄積している乳酸を栄養基質として使用しており、乳酸へエネルギー産生を依存する細胞の割合がTeffと比較して有意に高いことが分かった。さらに末梢血では乳酸をエネルギー基質に使用しているサブセットは認められなかったことから、腫瘍局所で特異的な代謝に依存するTregを選択的に標的としたがん免疫療法の開発につなげることができると考えられる。

我们研究了浸润结直肠癌和胃癌患者肿瘤的淋巴细胞中具有抗肿瘤活性的效应 T 细胞 (Teff) 和抑制其活性的调节 T 细胞 (Treg) 用于能量代谢的营养底物。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的常规分析通常是通过分离后在培养基中培养TIL，或者通过分选几个小时将其分成亚群来进行，但在本研究中，分离了来自肿瘤的淋巴细胞。本研究与之前的研究不同。研究表明，在分离球体后立即进行流式细胞仪分析来分析代谢底物。其优点在于，通过将其置于富含营养的培养基等中，可以进行更接近地反映肿瘤的局部状况的分析，而不受从外部摄入的营养底物的影响。在实际分析中，得到了以下目前尚不清楚的发现。 Tregs利用肿瘤局部积累的乳酸作为营养底物，并且发现依赖乳酸产生能量的细胞比例明显高于Teff。此外，在外周血中，没有观察到使用乳酸作为能量底物的子集，这可能导致选择性靶向Treg的癌症免疫疗法的发展，该疗法依赖于肿瘤局部区域的特定代谢。可以做到。