HMGB-1/HRGの腫瘍血管新生機序解明による新規治療薬開発のための基礎研究

阐明HMGB-1/HRG肿瘤血管生成机制开发新治疗药物的基础研究

基本信息

批准号：
19K16507
负责人：
山崎由衣
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16507/
关键词：
血管新生エンドサイトーシス AGEs がん DAMPs HMGB1 HRG

项目摘要

がんなどの疾患において、異常な血管新生が病態の悪化に繋がることから、本研究課題では“血管新生阻害薬の創薬の基礎的検討”を目的として研究を行った。我々は、内因性の免疫調節因子である damaged assosiated molecular patterns (DAMPs) に着目しており、これはがんの進展および血管新生と関連することが知られている。DAMPs の中でも、糖尿病や加齢によって増加し、あらゆる疾患との関連が報告されている advanced glycation end products (AGEs) に焦点を当てて検討を行い、以下の結果を得た。in vitro 実験系において、AGEsの血管新生促進効果が示された。また、これらAGEsは血管内皮細胞にエンドサイトーシスを介して細胞内へ取り込まれており、このエンドサイトーシスには、スカベンジャー受容体であるCD163、CD36、LOX-1が関与することが示唆された。興味深いことに、エンドサイトーシス阻害剤またはCD163、CD36、LOX-1中和抗体カクテルの処置によって血管新生が抑制されたことから、AGEsが内皮細胞にエンドサイトーシスによって取り込まれることで血管新生を促進していることが明らかとなった。さらに、AGEsによる異常な血管新生を阻害する食物由来成分を見出した。以上、AGEs による血管新生促進機序の一部を明らかとし、異常な血管新生を抑制することが可能な阻害剤も見出した。このことから、我々の“血管新生阻害薬の創薬の基礎的検討”という目的は果たされたと考えられる。特に、食物由来成分を血管新生阻害薬の候補分子として見出したことは非常に有意義であり、今後の創薬研究に大きく寄与すると考えられる。本研究成果は現在、論文投稿準備中である。

在癌症等疾病中，血管生成异常会导致病情恶化，因此本研究项目的目的是“血管生成抑制剂药物发现的基础研究”。我们重点关注受损相关分子模式 (DAMP)，它们是内源性免疫调节因子，已知与癌症进展和血管生成相关。在 DAMP 中，我们重点关注晚期糖基化终末产物 (AGE)，它随着糖尿病和衰老而增加，据报道与多种疾病相关，并获得了以下结果。在体外实验系统中，AGEs 的血管生成促进作用得到了证实。此外，这些AGEs通过内吞作用进入血管内皮细胞，并且表明清道夫受体CD163、CD36和LOX-1参与该内吞作用。有趣的是，用内吞作用抑制剂或 CD163、CD36 和 LOX-1 中和抗体混合物治疗可抑制血管生成，这表明 AGE 通过内皮细胞的内吞作用促进血管生成，这一点已明确。此外，我们还发现了一种源自食物的成分，可以抑制 AGE 引起的异常血管生成。如上所述，我们阐明了AGEs促进血管生成的部分机制，并且还发现了可以抑制异常血管生成的抑制剂。由此，我们相信“血管生成抑制剂药物发现的基础研究”的目标已经实现。特别是，食品来源成分作为血管生成抑制剂候选分子的发现极其重要，被认为对未来的药物发现研究做出了巨大贡献。这项研究的结果目前正在准备出版。