制がん白金二核錯体の輸送機構の解明とオキサリプラチン耐性大腸がんに対する活性評価

抗癌铂双核配合物转运机制的阐明及其抗奥沙利铂耐药结直肠癌的活性评价

基本信息

批准号：
19K16340
负责人：
植村雅子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Suzuka University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、テトラゾラト架橋白金(II)二核錯体（テトラゾラト架橋錯体）の細胞内蓄積に関与するトランスポーターを同定することで、テトラゾラト架橋錯体の作用機序の一端を解明し、大腸がん治療薬オキサリプラチンに対して耐性を示すがんにも有効なテトラゾラト架橋錯体の創出へ寄与することを目的とする。これまでに、新たに樹立したオキサリプラチン耐性ヒト大腸がん HCT116 細胞株（HCT116_R細胞）を用いて、テトラゾラト架橋錯体のリード化合物の一つである5-H-Yは、オキサリプラチンに交叉耐性を示すことを明らかにした。また、有機カチオントランスポーター（OCT）の阻害物質であるシメチジンを用いた競合阻害実験によって、テトラゾラト架橋錯体の細胞内取り込みにOCTが関与することが示唆された。本年度は、別のOCT阻害物質tetraethylammonium (TEA)およびNa, K-ATPase阻害物質ウアバインを用いて、競合阻害実験を行った。TEA共存下では、オキサリプラチンおよび5-H-Yとも約30%細胞内蓄積量が減少した。一方、ウアバイン共存下では、オキサリプラチンの細胞内蓄積量が約10%減少したのに対して、5-H-Yでは約2倍に増加した。これらの結果から、5-H-Yの細胞内／外への輸送に、それぞれOCT／Na, K-ATPaseが関与していることが分かった。さらに、オキサリプラチン耐性がんに有効なテトラゾラト架橋錯体の探索の予備検討として、数種の5-H-Y誘導体を用いてin vitro細胞増殖抑制活性に対するTEAの影響を調べたところ、全ての誘導体において、in vitro細胞増殖抑制活性の低下が確認された。

This study aims to identify transporters involved in the intracellular accumulation of tetrazolato-crosslinked platinum (II) dinuclear complexes (tetrazolato-crosslinked complexes), and to clarify a mechanism of action of the tetrazolato-crosslinked complex, and to contribute to the creation of tetrazolato-crosslinked complexes that are also effective for cancers that are resistant to the结直肠癌治疗药物阿沙利铂。到目前为止，我们已经透露，使用新建立的Oxaliptin HCT116细胞系（HCT116_R细胞），使用了四唑啉交联成络合物的5 h-y，是二唑交联成络合物的铅化合物之一。此外，使用有机阳离子转运蛋白抑制剂Cimetidine（OCT）使用Cimetidine进行竞争性抑制实验，这表明OCT参与了四唑交联成复合物的细胞摄取。今年，使用四乙基铵（TEA）进行竞争性抑制实验，另一种OCT抑制剂和ouabain Na，K-ATPase抑制剂。在存在茶的情况下，奥沙利铂和5-h-y的细胞内积累均减少了约30％。另一方面，在存在瓦巴因的情况下，奥沙利铂的细胞内积累降低了约10％，而在5 h-y中，它增加了约两倍。这些结果表明，OCT/Na和K-ATPase分别参与了5-H-Y的细胞内和外运输。此外，作为一项初步研究，用于寻找有效的四唑啉唑交联的复合物，可对奥沙利铂耐药性癌症有效，使用几种5-H-Y衍生物研究了茶对体外细胞增殖抑制活性的影响，并确认所有衍生物均降低了体内体内体内体内增殖抑制活性。

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Modern Avenues in Metal-Nucleic Acid Chemistry (Ch. 8: How do cationic Pt(II) complexes modify the higher-order structure of DNA?)

金属核酸化学的现代途径（第 8 章：阳离子 Pt(II) 配合物如何修饰 DNA 的高阶结构？）

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Seiji Komeda;Masako Uemura;Kenichi Yoshikawa;Yuko Yoshikawa (Ch. 8) Jens Muller;Bernhard Lippert (Eds.)
通讯作者：
Bernhard Lippert (Eds.)

抗腫瘍効果を発揮するテトラゾラト架橋白金(II)二核錯体の開発研究

具有抗肿瘤作用的四唑桥铂(II)双核配合物的研究与开发