The development of a drug for the primary prevention of hereditary breast and ovarian cancer

遗传性乳腺癌和卵巢癌一级预防药物的开发

基本信息

批准号：
20K18906
负责人：
小野寿子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

日本において乳がんの罹患率の上昇は深刻な問題である。現在、日本人女性の10人に1人が乳がんに罹患する、そのような日本のという現状を改善するには一次予防が急務である。まず一次予防すべき対象者は、生まれつきがんになりやすい体質、つまり家系による遺伝性要因を持っている方である。遺伝性乳がんのうち最も高頻度なのはがん抑制遺伝子BRCA1/2バリアントが原因となる遺伝性乳がん卵巣がん症候群である。我々はBRCA1がp21のプロモーター活性のレベルでの調節上昇に寄与関与しているという報告（Oncogene, 1999;18:263-268）から「p21の発現低下」に着目し、p21の発現を上昇させるもの物質の中にこそ、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の方の発がん予防につながる薬物や低分子化合物が潜んでいるのではないかと考えた。昨年度に引き続き、p53変異のある乳癌細胞株を用いて本研究のスクリーニングを行った。今後の予防介入の発展を期待するとdrug repositioningが可能であることから選定したFDAで承認された薬剤キットと当研究室のライブラリー薬剤を使用した。962種の薬剤をスクリーニング対象とし、WST assayにてがん細胞の増殖抑制効果が50％以上ある薬剤を選定した。そのうち、添付文書上、人体や妊孕性に明らかな問題のある薬剤を除いて、23種の薬剤において複数の濃度検討からmRNAレベルでのp21の発現量を検討する濃度を決定した。引き続き、定量PCR法にてコントロールよりp21の発現を2倍以上上昇させる薬剤を選定した。現在はmRNAレベルでBRCA1/2の発現を低下させない、もしくは上昇させる2薬剤を本研究の候補薬としてあげ、がん細胞の増殖抑制メカニズムを検索している。

乳腺癌发病率的增加在日本是一个严重的问题。目前，日本有十分之一的女性患有乳腺癌，初级预防是改善日本现状的迫切需要。主要预防的人群是那些天生就有患癌症倾向的人，即具有家族遗传因素的人。最常见的遗传性乳腺癌是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征，由抑癌基因 BRCA1/2 变异引起。基于BRCA1参与增加p21启动子活性水平的调节的报道（Oncogene，1999；18：263-268），我们关注“p21表达的减少”并确定BRCA1增加了p21的表达。这些物质中可能隐藏着有助于预防遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征患者癌症的药物和低分子量化合物。继去年之后，我们使用带有p53突变的乳腺癌细胞系进行了这项研究的筛选。我们使用了 FDA 批准的药物试剂盒和我们实验室的药物库，之所以选择这些药物是因为可以进行药物重新定位，以期在未来制定预防性干预措施。共筛选了962种药物，利用WST法筛选出癌细胞生长抑制效果在50%以上的药物。其中，我们通过检查 23 种药物的多个浓度，确定了在 mRNA 水平上检查 p21 表达的浓度，排除了根据其包装说明书对人体或生育力有明显问题的药物。接下来，我们使用定量 PCR 来选择一种能够将 p21 表达增加两倍以上的药物。目前，两种在mRNA水平上不降低或增加BRCA1/2表达的药物是本研究的候选药物，我们正在寻找抑制癌细胞增殖的机制。