二次リンパ組織におけるB細胞／T細胞区画化の免疫学的意義

次级淋巴组织中 B 细胞/T 细胞区室化的免疫学意义

• 批准号: 20K16278
• 负责人: 小澤 まどか
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16278/
• 关键词: リンパ節; 二次リンパ組織; ケモカイン; ストローマ細胞; T細胞; B細胞

リンパ節、脾臓、パイエル板などの二次リンパ組織にはリンパ球が高密度に集積しており、これらは獲得免疫応答の誘導や記憶などを担う免疫システムとして重要である。獲得免疫系の主な目的は、ある抗原に対する高親和性抗体を産生するとともに記憶リンパ球を作り出すことにある。この時、強力な応答を惹起するためには抗原特異的に活性化したB細胞とT細胞が直接接触し、協調的に働く必要がある。しかし二次リンパ組織内では、特定の領域にあるストローマ細胞が異なるケモカインや誘引因子を産生し、それに対応するリンパ球を誘引することでB細胞とT細胞が分離して局在している。免疫反応にB細胞とT細胞の直接的な接触が必須であることを考えると、このような分離局在はむしろ非効率のように思われる。これは非常に根本的な問題だが理由は明らかにされていない。T細胞とB細胞が分離して局在する理由としては、これらの細胞が混在した状態では獲得免疫応答の誘導効率が悪いか、あるいは非特異的な相互作用による不適切な反応が生じる可能性がある。しかし、予め隣り合った領域に２つの集団が分かれて存在していれば、活性化した細胞だけがお互いの領域の境界部に移動することで特異的に出会えるチャンスを格段に高めることができる。つまりT細胞とB細胞の分離局在は「必要な時に必要な場所で特異的に」相互作用を起こすために有利であり、時空間的に秩序ある応答の進行に不可欠である可能性がある。本年は①B細胞を誘引するケモカインCxcl13遺伝子プロモーター制御下でT細胞を誘引するCcl21a遺伝子を発現する遺伝子改変マウス系統の樹立および②Cxcl21a遺伝子プロモーター制御下でCxcl13遺伝子を発現する遺伝子改変マウス系統の樹立を進めた。①についてはコンストラクトの作成を終了し、現在は目的に合ったマウス個体を樹立中である。②についてはマウス個体を樹立し、目的に見合った個体であるか解析中である。

次级淋巴组织，如淋巴结、脾脏和派尔氏淋巴集结，具有高密度的淋巴细胞，这些细胞作为负责诱导适应性免疫反应和记忆的免疫系统很重要。适应性免疫系统的主要目的是产生针对某些抗原的高亲和力抗体以及产生记忆淋巴细胞。此时，为了引发强烈的反应，抗原特异性激活的B细胞和T细胞必须直接接触并协同工作。然而，在次级淋巴组织内，特定区域的基质细胞产生不同的趋化因子和吸引因子，吸引相应的淋巴细胞，导致B细胞和T细胞分开定位。考虑到 B 细胞和 T 细胞之间的直接接触对于免疫反应至关重要，这种单独的定位似乎相当低效。这是一个很根本的问题，但原因尚不清楚。 T细胞和B细胞分开定位的原因是，当这些细胞混合在一起时，诱导获得性免疫反应的效率较差，或者可能由于非特异性相互作用而发生不适当的反应。然而，如果两个种群分别存在于相邻区域，则只有激活的细胞才会移动到两个区域之间的边界，从而大大增加了特定遭遇的机会。换句话说，T 细胞和 B 细胞的单独定位有利于“在所需的时间和地点”发生相互作用，并且可能对于时空有序反应的进展至关重要。今年，我们将（1）建立表达 Ccl21a 基因的转基因小鼠品系，该基因在吸引 B 细胞的趋化因子 Cxcl13 基因启动子的控制下吸引 T 细胞，以及（2）建立表达 Ccl21a 基因的转基因小鼠品系Cxcl13 基因在 Cxcl21a 基因启动子的控制下继续进行。关于①，我们已经完成了构建体的创建，目前正在建立适合该目的的小鼠个体。关于②，我们已经建立了小鼠个体，目前正在分析它们是否适合该目的。