Development of CXCL1 target therapy for cancer-associated fibroblasts in scirrhous gastric carcinoma

CXCL1靶向治疗硬质胃癌癌相关成纤维细胞的进展

• 批准号: 21H03008
• 负责人: 八代 正和
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022-2023)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03008/
• 关键词: スキルス胃癌; ヒト化抗CXCL1中和抗体; 分子標的治療; CXCL1; 癌関連線維芽細胞; 抗体療法; 骨髄間葉系幹細胞; CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤; 癌関連線維芽細胞（CAF）

先行研究により、胃癌の癌間質の癌関連線維芽細胞（CAF）は、骨髄由来細胞が起源である可能性が示唆された。CAFは、胃癌の中でも豊富な間質を有するスキルス胃癌の治療標的と考えられる。スキルス胃癌細胞の産生するケモカインCXCL1が骨髄間葉系細胞のCXCR2を介して、骨髄間葉系細胞を活性化させることが明らかとなったことからCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤を作成し、抑制効果を検討した。まず、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン（5A-5E11）を取得した。この阻害剤（CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤）を用いて、ヌードマウス胃壁にOCUM2MLN細胞を同所移植したスキルス胃癌モデルを確立し薬効評価を行ったところ、CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤は、マウス胃腫瘍サイズを抑制し、また骨髄間葉系細胞の浸潤を強く抑制することでスキルス胃癌のCAF増生を抑制していることを確認した。CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤は、スキルス胃癌の増殖・浸潤能に関与するCAFを抑制することで、スキルス胃癌の有望な治療となると期待された。今回第一目標として予定していたCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤作成として、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン（5A-5E11）を確認することが出来た。またそのCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤が、マウスのスキルス胃癌を抑制することを確認したため、今後のスキルス胃癌治療薬開発に有望な結果が得られている。今後マウスの生存率や転移抑制効果、抗癌剤との併用効果を検討する予定である。また、臨床検体を用いてCXCL1分子標的発現の臨床的意義の評価とバイオマーカーとしての意義も検討する予定である。

先前的研究表明，胃癌癌基质中的癌症相关成纤维细胞（CAF）可能起源于骨髓来源的细胞。 CAF被认为是硬质胃癌的治疗靶点，硬质胃癌在胃癌中具有丰富的间质。由于发现硬质胃癌细胞产生的趋化因子CXCL1通过骨髓间充质细胞中的CXCR2激活骨髓间充质细胞，因此我们创建了CXCL1/CXCR2信号抑制剂并发挥了抑制作用。首先，我们创建了三个对CXCL1具有中和活性的抗体克隆，其中，我们获得了活性较强的CXCL1抗体克隆（5A-5E11）。使用该抑制剂（CXCL1/CXCR2信号抑制剂），我们建立了将OCUM2MLN细胞原位移植到裸鼠胃壁的硬质胃癌模型，并评估了其药效，证实了硬质胃癌中CAF增殖受到抑制。通过抑制骨髓间充质细胞的大小并强烈抑制其浸润。 CXCL1/CXCR2信号抑制剂有望通过抑制CAF来治疗硬质胃癌，CAF参与硬质胃癌的增殖和侵袭能力。该项目的首要目标是通过创建三个具有CXCL1中和活性的抗体克隆来创建CXCL1/CXCR2信号抑制剂，并确认了最具活性的CXCL1抗体克隆（5A-5E11）。此外，还证实CXCL1/CXCR2信号抑制剂可抑制小鼠的硬质胃癌，为未来硬质胃癌治疗的发展提供了有希望的结果。未来我们计划研究小鼠的存活率、抑制转移的效果以及与抗癌药物联合的效果。我们还计划评估 CXCL1 分子靶标表达的临床意义，并使用临床标本检查其作为生物标志物的意义。

项目成果

胆管癌におけるCXCR2/CXCL1シグナルの役割

CXCR2/CXCL1信号在胆管癌中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 青木 修一;伊関 雅裕;堂地 大輔;三浦 孝之;有明 恭平;川口 桂;益田 邦洋;石田 晶玄;大塚 英郎;水間 正道;中川 圭;森川 孝則;大沼 忍;石田 孝宣;亀井 尚;Duda Dan G.;海野 倫明;山本百合恵
• 通讯作者: 山本百合恵

抗ヒトCXCL1抗体

抗人CXCL1抗体

• 发表时间: 2022