Development of CXCL1 target therapy for cancer-associated fibroblasts in scirrhous gastric carcinoma

CXCL1靶向治疗硬质胃癌癌相关成纤维细胞的进展

• 批准号: 21H03008
• 负责人: 八代 正和
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022-2023)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03008/
• 关键词: スキルス胃癌; ヒト化抗CXCL1中和抗体; 分子標的治療; CXCL1; 癌関連線維芽細胞; 抗体療法; 骨髄間葉系幹細胞; CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤; 癌関連線維芽細胞（CAF）

先行研究により、胃癌の癌間質の癌関連線維芽細胞（CAF）は、骨髄由来細胞が起源である可能性が示唆された。CAFは、胃癌の中でも豊富な間質を有するスキルス胃癌の治療標的と考えられる。スキルス胃癌細胞の産生するケモカインCXCL1が骨髄間葉系細胞のCXCR2を介して、骨髄間葉系細胞を活性化させることが明らかとなったことからCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤を作成し、抑制効果を検討した。まず、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン（5A-5E11）を取得した。この阻害剤（CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤）を用いて、ヌードマウス胃壁にOCUM2MLN細胞を同所移植したスキルス胃癌モデルを確立し薬効評価を行ったところ、CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤は、マウス胃腫瘍サイズを抑制し、また骨髄間葉系細胞の浸潤を強く抑制することでスキルス胃癌のCAF増生を抑制していることを確認した。CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤は、スキルス胃癌の増殖・浸潤能に関与するCAFを抑制することで、スキルス胃癌の有望な治療となると期待された。今回第一目標として予定していたCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤作成として、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン（5A-5E11）を確認することが出来た。またそのCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤が、マウスのスキルス胃癌を抑制することを確認したため、今後のスキルス胃癌治療薬開発に有望な結果が得られている。今後マウスの生存率や転移抑制効果、抗癌剤との併用効果を検討する予定である。また、臨床検体を用いてCXCL1分子標的発現の臨床的意義の評価とバイオマーカーとしての意義も検討する予定である。

先前的研究表明，胃癌癌基质中与癌症相关的成纤维细胞（CAF）可能是骨髓衍生的细胞。 CAF被认为是胃癌的治疗靶标，在胃癌中具有丰富的基质。据表明，由Skillus胃癌细胞产生的趋化因子CXCL1通过骨髓间充质细胞激活骨髓间充质细胞，因此我们创建了CXCL1/CXCR2信号抑制剂，并研究了其抑制作用。首先，克隆了三种具有中和活性的抗体，其中，获得了高度活性的CXCL1抗体克隆（5A-5E11）。使用该抑制剂（CXCL1/CXCR2信号抑制剂），我们建立了一种Skillus胃癌模型，其中将OCUM2MLN细胞骨植入了裸鼠的胃壁中，并评估了Skillus胃癌的功效。我们证实，CXCL1/CXCR2信号抑制剂抑制了小鼠胃肿瘤的大小，并强烈抑制骨髓间充质细胞的侵袭，从而抑制CAF的CAF胃癌的生长。 CXCL1/CXCR2信号抑制剂有望通过抑制CAF来成为对技能胃癌的一种有希望的治疗方法，CAF参与了技能胃癌的增殖和侵入性能力。为了创建计划作为我们的第一个目标的CXCL1/CXCR2信号抑制剂，我们将三种抗体克隆为具有中和活性的CXCL1的抗体，其中，我们能够确认高度活性的CXCL1抗体克隆（5A-5E11）。此外，已经证实，CXCL1/CXCR2信号抑制剂抑制了小鼠的Skillus胃癌，从而为未来的Skillus胃癌治疗带来了有希望的结果。将来，我们计划研究小鼠的存活率，抑制转移的效果以及与抗癌剂结合使用它的效果。我们还将使用临床标本及其作为生物标志物的意义考虑CXCL1分子靶标表达的临床意义。

项目成果

胆管癌におけるCXCR2/CXCL1シグナルの役割

CXCR2/CXCL1信号在胆管癌中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 青木 修一;伊関 雅裕;堂地 大輔;三浦 孝之;有明 恭平;川口 桂;益田 邦洋;石田 晶玄;大塚 英郎;水間 正道;中川 圭;森川 孝則;大沼 忍;石田 孝宣;亀井 尚;Duda Dan G.;海野 倫明;山本百合恵
• 通讯作者: 山本百合恵

抗ヒトCXCL1抗体

抗人CXCL1抗体

• 发表时间: 2022