Establishment of personalized medicine for the dramatic improvement in the prognosis of pancreatic cancer patients

建立个性化医疗，显着改善胰腺癌患者的预后

• 批准号: 21H03000
• 负责人: 江口 英利
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03000/
• 关键词: 膵癌; 集学的治療; 個別化治療

膵癌の治療成績の向上のためには術前治療を含めた集学的治療が必須とされているが、現時点では術前治療の最適なレジメンや治療期間確立されておらず、全ての症例で画一的な治療が行われている。術前治療の治療効果に関わるmicroRNAを同定し、治療効果の予測式を確立し、臨床応用を目指すこと、およびmicroRNAを介した治療耐性メカニズムを解明することを本研究の目的としている。2012～2017年に当科にてGemcitabineベースの術前治療および治癒切除を施行した浸潤性膵管癌20例を対象に、術前治療前の末梢血サンプルからexosomeを抽出し、マイクロアレイにてmicroRNA発現量を網羅的に測定した。その結果をNetwork解析にて解析したところ、治療効果良好群と不良群では異なるNetworkの形成を認めており、Clusterの中心を担うmicroRNAはそれぞれ異なっていることが明らかになった。機械学習により、治療効果良好群と非良好群を予測するために有用なmicroRNAをそれぞれ6種、3種抽出した。上記マイクロアレイのデータの内、術前放射線治療施行症例のデータを用いて膵癌治療抵抗性に関わるmicroRNAの抽出を試みた。術前放射線治療施行症例10例を対象に発現量の差があるmicroRNAを抽出し、2種類(miR-6855-5p、miR-193a-5p)に絞り込むことができた。膵癌細胞株(Panc1, PSN1)にmiR-6855-5pを過剰発現させると、浸潤能，増殖能が亢進した。また、過剰発現株に放射線照射を加えてcolony formation assay、cell cycle assay、apoptosisの評価を行ったところ、過剰発現細胞株ではapoptosisの減少、G2/M期の細胞の減少を認め、miR-6855-5pが膵癌細胞の放射線耐性に関連することが示唆された。

包括术前治疗在内的多学科治疗对于改善胰腺癌的治疗效果至关重要，但目前术前治疗的最佳方案和治疗周期尚未确定，正在提供统一的治疗。本研究的目的是鉴定参与术前治疗疗效的microRNA，建立疗效预测公式，面向临床应用，阐明microRNA介导的治疗抵抗机制。术前从外周血样本中提取外泌体，利用微阵列对2012年至2017年在我科接受基于吉西他滨的术前治疗和根治性切除的20例浸润性胰腺导管癌患者中的microRNA表达量进行综合测定。当使用网络分析对结果进行分析时，发现治疗效果好的组和治疗效果差的组之间形成了不同的网络，并且清楚地表明，在簇中起核心作用的microRNA是不同的。利用机器学习，我们分别提取了六种类型的 microRNA 和三种类型，可用于预测哪些群体将对治疗反应良好，哪些群体不会。在上述微阵列数据中，我们尝试利用术前放疗病例的数据提取与胰腺癌治疗耐药相关的microRNA。我们从 10 名接受术前放疗的患者中提取了不同表达水平的 microRNA，并将其缩小为两种类型（miR-6855-5p 和 miR-193a-5p）。当miR-6855-5p在胰腺癌细胞系（Panc1、PSN1）中过表达时，其侵袭和增殖能力增强。此外，当对过表达细胞系进行照射并进行集落形成测定、细胞周期测定和细胞凋亡评估时，我们观察到过表达细胞系中细胞凋亡的减少和G2/M期细胞的减少。 -5p与胰腺癌细胞的放射抗性有关。