Establishment of personalized medicine for the dramatic improvement in the prognosis of pancreatic cancer patients

建立个性化医疗，显着改善胰腺癌患者的预后

• 批准号: 21H03000
• 负责人: 江口 英利
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03000/
• 关键词: 膵癌; 集学的治療; 個別化治療

膵癌の治療成績の向上のためには術前治療を含めた集学的治療が必須とされているが、現時点では術前治療の最適なレジメンや治療期間確立されておらず、全ての症例で画一的な治療が行われている。術前治療の治療効果に関わるmicroRNAを同定し、治療効果の予測式を確立し、臨床応用を目指すこと、およびmicroRNAを介した治療耐性メカニズムを解明することを本研究の目的としている。2012～2017年に当科にてGemcitabineベースの術前治療および治癒切除を施行した浸潤性膵管癌20例を対象に、術前治療前の末梢血サンプルからexosomeを抽出し、マイクロアレイにてmicroRNA発現量を網羅的に測定した。その結果をNetwork解析にて解析したところ、治療効果良好群と不良群では異なるNetworkの形成を認めており、Clusterの中心を担うmicroRNAはそれぞれ異なっていることが明らかになった。機械学習により、治療効果良好群と非良好群を予測するために有用なmicroRNAをそれぞれ6種、3種抽出した。上記マイクロアレイのデータの内、術前放射線治療施行症例のデータを用いて膵癌治療抵抗性に関わるmicroRNAの抽出を試みた。術前放射線治療施行症例10例を対象に発現量の差があるmicroRNAを抽出し、2種類(miR-6855-5p、miR-193a-5p)に絞り込むことができた。膵癌細胞株(Panc1, PSN1)にmiR-6855-5pを過剰発現させると、浸潤能，増殖能が亢進した。また、過剰発現株に放射線照射を加えてcolony formation assay、cell cycle assay、apoptosisの評価を行ったところ、過剰発現細胞株ではapoptosisの減少、G2/M期の細胞の減少を認め、miR-6855-5pが膵癌細胞の放射線耐性に関連することが示唆された。

多学科治疗（包括术前治疗）对于改善胰腺癌的结果至关重要，但是目前尚未确定术前治疗的最佳方案和治疗期，并且在所有情况下都进行统一治疗。这项研究的目的是确定术前治疗的治疗功效，建立治疗功效的预测公式，临床应用的预测公式，并阐明通过microRNA的治疗耐药性机制。在20例侵入性胰腺导管癌中，从术前治疗前从外周血样本中提取外泌体，从2012年到2017年，我们的部门接受了基于吉西他滨的术前治疗和治疗切除术，使用微阵列进行了全面测量的MicroRNA表达水平。使用网络分析对结果进行了分析，并发现在良好效率和效果不佳的组之间观察到不同的网络形成，并且是集群中心的组，并且在群集中起作用的microRNA不同。使用机器学习，分别提取了六个和三个microRNA，这些microRNA可用于预测良好和非良好的治疗组。在上述微阵列数据中，我们尝试使用接受术前放射治疗的病例的数据提取与胰腺癌治疗耐药性相关的microRNA。从接受术前放射治疗的10例病例中提取具有不同表达水平的microRNA，并能够缩小到两种类型（miR-6855-5p，miR-193a-5p）。 miR-6855-5p在胰腺癌细胞系中的过表达（PANC1，PSN1）增强了侵入性和增殖能力。此外，当对过表达的菌株进行辐射以评估菌落形成测定，细胞周期测定和凋亡时，过表达的细胞系显示凋亡降低，而G2/M相细胞降低，这表明miR-6855-5p与MiR-6855-5p相关，与胰腺癌细胞的辐射抗性相关。