Functional analysis of sex hormones regulating cancer heterogeneity and microenvironment through respiratory supercomplexes

性激素通过呼吸超复合物调节癌症异质性和微环境的功能分析

基本信息

批准号：
21H02981
负责人：
池田和博
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02981/
关键词：
エストロゲンミトコンドリア代謝がん呼吸鎖

项目摘要

がん細胞は盛んに増殖・活動するために必要なエネルギー・核酸等を供給するため、正常細胞とは異なる特徴的な代謝変化（解糖系やグルタミン酸代謝の亢進）を有する。このような代謝の変容は増殖、転移、薬剤耐性などのがんの異なる個別の特性(多様性)ならびに腫瘍内での不均一性に関わる要因であり、患者予後にも関わることが想定される。このような観点を踏まえ、がんの病態を代謝の視点から分子メカニズムのレベルで理解することは、診断・治療法の開発の上で極めて重要であると考えられる。また、がん細胞周囲の間質細胞などからなるがん微小環境も腫瘍制御に関与しており、これら両者におけるメカニズムの解明ががんの本態解明に必要である。我々はエストロゲン応答遺伝子COX7RPがミトコンドリア呼吸鎖超複合体の形成促進因子であることを発見し、がん細胞の生存に有利な代謝変容とエネルギー産生の亢進をもたらすことを見出している。また、COX7RP遺伝子改変マウスの解析により、脂肪細胞や骨格筋のエネルギー代謝における重要な生理機能を解明している。これらのことから、ミトコンドリア呼吸鎖超複合体はがん細胞と微小環境の両者におけるクロストークを制御し、治療薬抵抗性や予後に関わることが想定される。本研究では、ミトコンドリア呼吸鎖超複合体というこれまでにない新しい視点からアプローチし、腫瘍病態メカニズムの解明と、治療・診断への応用を目指している。さらに、腫瘍細胞と微小環境の相互作用・ネットワークを担う細胞内・外シグナル分子について、特に、細胞増殖因子、サイトカイン、ホルモン、内分泌因子、神経伝達因子、免疫制御因子に着目し、ミトコンドリアATP合成、ROS産生、酸素消費の測定と、呼吸鎖超複合体の形成への影響を解析する。

癌细胞具有与正常细胞不同的特征性代谢变化（糖酵解和谷氨酸代谢加速），以提供活跃增殖和活动所需的能量、核酸等。这种代谢变化是与癌症的不同个体特征（多样性）如增殖、转移和耐药性以及肿瘤内异质性相关的因素，并且预计与患者的预后相关。基于这个观点，从代谢角度理解分子机制水平上的癌症病理生理学对于诊断和治疗方法的发展极其重要。此外，由癌细胞周围的基质细胞组成的癌症微环境也参与肿瘤控制，阐明这两者所涉及的机制对于阐明癌症的真实本质是必要的。我们发现雌激素反应基因COX7RP是促进线粒体呼吸链超级复合体形成的因子，导致代谢变化和能量产生增强，有利于癌细胞的生存。此外，通过分析 COX7RP 基因修饰的小鼠，我们正在阐明脂肪细胞和骨骼肌能量代谢中的重要生理功能。这些发现表明线粒体呼吸链超复合物控制癌细胞和微环境之间的串扰，并参与治疗耐药性和预后。在本研究中，我们从前所未有的新角度研究线粒体呼吸链超级复合体，旨在阐明肿瘤病理机制并将其应用于治疗和诊断。此外，我们将重点关注在肿瘤细胞与微环境之间的相互作用和网络中发挥作用的细胞内和细胞外信号分子，特别关注细胞生长因子、细胞因子、激素、内分泌因子、神经递质因子和免疫调节因子，包括线粒体ATP合成，测量ROS产生、耗氧量，并分析它们对呼吸链超复合物形成的影响。

项目成果

期刊论文数量（41）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

患者由来トリプルネガティブ乳がん細胞においてEfpは細胞周期関連因子を標的として細胞増殖をもたらす

Efp靶向细胞周期相关因子以驱动患者来源的三阴性乳腺癌细胞增殖

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
佐藤航;池田和博;堀江公仁子;井上聡
通讯作者：
井上聡

患者由来モデルを活用した精巣がんシスプラチン耐性メカニズムの探索と機能解析

使用患者衍生模型探索睾丸癌顺铂耐药机制并进行功能分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
北山沙知;池田和博;川上理;堀江公仁子;井上聡
通讯作者：
井上聡

Constitutive activation of estrogen receptor α signaling in muscle prolongs exercise endurance in mice

肌肉中雌激素受体α信号的组成性激活可延长小鼠的运动耐力

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.08.064
发表时间：
2022
期刊：
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子：
3.1
作者：
Yoh Kenta;Ikeda Kazuhiro;Nagai Saki;Horie Kuniko;Takeda Satoru;Inoue Satoshi
通讯作者：
Inoue Satoshi

Functional inhibition of cancer stemness-related protein DPP4 rescues tyrosine kinase inhibitor resistance in renal cell carcinoma