Development of irAE management strategy based on immuno-senescence, and novel cancer immunotherapy balancing augmented anti-tumor immunity and decreased risk of adverse events

开发基于免疫衰老的irAE管理策略，以及平衡增强抗肿瘤免疫力和降低不良事件风险的新型癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
21H02788
负责人：
塚本博丈
金额：
$ 10.48万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん免疫療法の一つとして確立されたPD-(L)1阻害療法は、がんを攻撃する免疫応答を（再）活性化すると同時に、通常は抑制されている自己組織に対する免疫応答も活性化してしまうリスクがあり、治療を受けたがん患者で免疫関連有害事象（irAE）として種々の傷害を引き起こす。しかし、その発症メカニズムについては明らかでない。研究代表者は、担がん若齢マウスにPD-1阻害療法を施行してもヒトがん患者に見られる自己免疫疾患様症状を引き起こさないことを観察した一方、担がん老齢マウスではPD-1阻害療法に伴い、肺、肝臓、腎臓にirAE様症状を引き起こすことを見出し、老齢マウスを用いたこの実験系がirAE実験動物モデルとなると考えた。さらに、この実験系を用いることにより、老齢マウスで見られるirAE様症状の発症には　CD4T細胞の存在が必要不可欠であり、活性化CD4T細胞によるB細胞からの抗体産生に依存してirAE様症状が誘導されることも突き止めた。また、当初より計画されていた IL-6欠損マウスあるいはIL-21欠損マウスを用いた検討により、IL-6老齢マウスでは上記irAE症状は改善されない一方、IL-21欠損老齢マウスでは症状改善が認められた。このことから、irAE病態がIL-21産生性CD4T細胞に依存して誘導される可能性が示唆された。以上の結果は、これまで不明であった、がん免疫療法に伴うirAE発症のメカニズムの一端を明らかにするものであり、今後のirAEマネジメント戦略の開発基盤構築に資するはずである。昨年度は上記結果をまとめ、学術論文として発表した。

PD-(L)1 抑制疗法已被确定为癌症免疫疗法的一种，它（重新）激活攻击癌症的免疫反应，同时也激活通常抑制的针对自身组织的免疫反应。在接受治疗的癌症患者中，癌症可能会发展并导致各种伤害，如免疫相关不良事件 (irAE)。然而，其发病机制尚不清楚。主要研究人员观察到，对年轻荷瘤小鼠进行 PD-1 抑制治疗不会引起人类癌症患者中出现的类似自身免疫性疾病的症状；我们发现 -1 抑制治疗会在肺、肝脏和肾脏中引起类似 irAE 的症状；，并认为这个使用老年小鼠的实验系统是 irAE 实验的动物模型。此外，通过使用该实验系统，我们发现 CD4T 细胞的存在对于老年小鼠中出现的 irAE 样症状至关重要，并且 irAE 样症状取决于激活的 CD4T 细胞从 B 细胞产生抗体。还发现这是诱发的。此外，从一开始就计划使用IL-6缺陷小鼠或IL-21缺陷小鼠进行的研究表明，上述irAE症状在IL-6老龄小鼠中没有改善，但在IL-6小鼠中症状得到改善。 21岁缺乏的老鼠完成了。这表明 irAE 病理可能是由产生 IL-21 的 CD4T 细胞诱导的。上述结果揭示了与癌症免疫治疗相关的 irAE 发展的先前未知机制，并应有助于为未来 irAE 管理策略的发展奠定基础。去年，我们将上述结果整理并发表在学术论文中。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Combined phospholipids adjuvant augments anti-tumor immune responses through activated tumor-associated dendritic cells.

DOI：
10.1016/j.neo.2023.100893
发表时间：
2023-05
期刊：
NEOPLASIA
影响因子：
4.8
作者：
Shui, Yifang;Hu, Xin;Hirano, Hiroshi;Tsukamoto, Hirotake;Guo, Wen-Zhi;Hasumif, Kenichiro;Ijima, Fumihiro;Fujino, Masayuki;Li, Xiao-Kang
通讯作者：
Li, Xiao-Kang

がん免疫療法における有害事象の発症機序　~老齢実験動物を用いた知見から

癌症免疫治疗中不良事件的发生机制〜基于老年实验动物的发现

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sung Y.;Ogawa S.;塚本博丈
通讯作者：
塚本博丈

miR-451a levels rather than human papillomavirus vaccine administration is associated with the severity of murine experimental autoimmune encephalomyelitis.

DOI：
10.1038/s41598-021-88842-z
发表时间：
2021-04-30
期刊：
Scientific reports
影响因子：
4.6
作者：
Nakashima M;Ishikawa K;Fugiwara A;Shu K;Fukushima Y;Okamoto M;Tsukamoto H;Kouwaki T;Oshiumi H
通讯作者：
Oshiumi H

京都大学　プレスリリース　がん免疫療法の副反応による臓器傷害の原因解明に新たな一歩

京都大学新闻稿阐明癌症免疫疗法副作用引起器官损伤的原因迈出了新的一步