Immune cell-like functions of epithelial cells induced by MHC-I signal

MHC-I信号诱导上皮细胞的免疫细胞样功能

• 批准号: 21H02768
• 负责人: 丸山 剛
• 金额: $ 10.15万
• 依托单位: The University of Tokyo (2023)Waseda University (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02768/
• 关键词: 細胞膜損傷; 細胞競合; がん; 細胞死; 上皮細胞のMHC-I認識; 細胞間コミュニケーション; 上皮細胞抗原提示認識

これまで哺乳類の細胞競合では、がん遺伝子を持つがん変異細胞の押出排除が注目されてきた。しかし一方で、細胞外ストレスによってがんが誘発される事例も 知られている。そのようなストレスの一つとして細胞膜損傷があり、生体内において筋肉収縮や消化器系の蠕動運動などの物理的ストレスで細胞膜はしばしば損 傷を受ける。このような生理的活動で生じた細胞膜損傷を経験した細胞(細胞膜損傷-細胞 Membrane-Damaged cells: MDed細胞)は老化細胞となり、発がんへ進 行する。最近我々は、上皮細胞はこのMDed細胞のMHC-Iを認識し、押出により排除するのみならず、貪食により排除することを見出している。 本研究では、i) 細胞膜損傷を受けた細胞が周辺正常細胞によって貪食されるメカニズムを解明する。さらに、細胞膜損傷以外のii) どのような細胞外ストレ スを受けることが押出・貪食排除の対象になるかへと展開する基盤を構築する。MDed細胞の排除はMHC-Ib依存的におきることから、通常の貪食関連因子、例えばフォスファチジル・セリンなどの死細胞の“eat me”シグナル依存的な貪食促進とは異なる機構で、貪食作用を誘導することが示唆された。しかし、MDed細胞の貪食を誘導するMHC-Ibの正常細胞側の受容体は不明である。そこで本年度は、すでに候補としているSignal-regulatory protein（SIRPs）、Tyro3/Axl/MerTK（TAMs）、Kidney injury molecule（KIMs）、及びNK受容体（NKRs）について、これらが周辺細胞の貪食作用を誘導するかを検討してきた。また、これらの分子が関連しない場合を想定して、Bio-layer Interferometry法と質量分析法を組み合わせた手法により、MHC-Ibのカウンターパートの同定を試みた。

到目前为止，消除携带癌症基因的癌症突变细胞的挤出一直在哺乳动物细胞竞争中引起人们的注意。但是，在某些情况下，细胞外应激会导致癌症。这种压力之一是细胞膜损伤，由于肌肉收缩和消化系统的蠕动，细胞膜通常在体内受到损伤。经历这种生理活性引起的细胞膜损伤的细胞（膜受损的细胞（MDED细胞））成为衰老细胞并发展为致癌的细胞。最近，我们发现上皮细胞识别该MDED细胞的MHC-I，不仅通过挤出来消除该细胞，而且还通过吞噬细胞来消除该细胞。正常细胞。消除MDED细胞以MHC-IB依赖性方式发生，这表明它通过与通常与吞噬相关的因子不同的机制诱导吞噬作用，例如磷脂酰丝氨酸依赖性吞噬诱导依赖性吞噬作用依赖性依赖性依赖性依赖性细胞，例如促进死细胞中的吞噬细胞，例如磷酸磷酸磷酸磷酸磷酸磷酸盐序列。然而，尚不清楚MHC-IB正常细胞侧的受体，该受体诱导MDED细胞的吞噬作用。因此，今年，我们已经研究了已经候选信号调节蛋白（SIRPS），TYRO3/AXL/MERTKS（TAMS），肾脏损伤分子（KIMS）和NK受体（NKRS）是否诱导外围细胞中的吞噬作用。此外，如果这些分子无关，我们试图通过结合生物层干涉方法和质谱法来识别MHC-IB的对应物。

项目成果

上皮細胞によるMHC-I認識とがん変異細胞を排除する細胞競合

MHC-I被上皮细胞识别并通过细胞竞争消除癌症突变细胞

• 发表时间: 2022
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: 鮎川志優;丸山 剛
• 通讯作者: 丸山 剛

上皮細胞相互作用による非免疫系を介した異常細胞の排除促進制御

通过上皮细胞相互作用通过非免疫系统调节异常细胞的消除

• 发表时间: 2022
• 作者: Harama Daisuke;Yahata Takashi;Kagami Keiko;Abe Masako;Ando Norie;Kasai Shin;Tamai Minori;Akahane Koshi;Inukai Takeshi;Kiyokawa Nobutaka;Ibrahim Abd Aziz;Ando Kiyoshi;Sugita Kanji;丸山 剛
• 通讯作者: 丸山 剛

MHC-I受容体を媒介する細胞競合

MHC-I 受体介导的细胞竞争

• 发表时间: 2023
• 期刊: 炎症と免疫
• 作者: 鮎川志優;丸山 剛
• 通讯作者: 丸山 剛