Basic research for development of a new drug for the treatment of myasthenia gravis

治疗重症肌无力新药开发的基础研究

基本信息

批准号：
21H02614
负责人：
清水広介
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02614/
关键词：
重症筋無力症ドラッグデリバリーシステムリポソーム自己免疫疾患アセチルコリン自己抗原修飾リポソームアセチルコリン受容体αサブユニット EAMG 筋電図自己免疫疾患治療アセチルコリン受容体 Chrna1

项目摘要

重症筋無力症（MG）に対する新規治療薬開発に向け、まずその疾患モデルである実験的自己免疫性重症筋無力症（EAMG）マウスを作製し、その病態評価を行った。自己抗原として用いたアセチルコリン受容体αサブユニット部分ペプチド（Chrna1）をC57BL/6雌性マウスの足の裏および背中に皮下投与することで免疫してEAMGの誘導を行い、握力測定装置によりマウスの握力を測定したところ、正常マウスに比べEAMGマウスの握力の低下が確認された。また神経筋接合部における筋電図測定を行ったところ、EAMGマウスにおいて、電気刺激に対する複合筋活動電位の振幅（CMAP amplitude）の減少が観察された。これに対し治療薬として、自己抗原であるChrna1をリポソーム表面に付与し、細胞障害性薬物であるドキソルビシン（DOX）を内封したDOX内封Chrna1修飾リポソーム（AChR-LipDOX）を調製した。Chrna1の免疫によりEAMGの誘導を行ったマウスに対し、DOX投与量として0.1 mg/kg/dayとなるようにAChR-LipDOXを中2日で3回の尾静脈内投与を行い、その後Chrna1の皮下投与により追加免疫を行った後に握力測定（四肢および前肢）を行ったところ、未処置群に比べAChR-LipDOX投与群において握力の減少が有意に抑えられることが明らかとなった。この結果、新たに開発したAChR-LipDOXが、EAMGに対し治療効果を有することが示された。

为了开发新的肌无力重症疗法（MG），我们首先创建了一种疾病模型的实验性自身免疫性肌无力肌无力（EAMG）小鼠，并评估了该疾病的病理学。乙酰胆碱受体α亚基部分肽（CHRNA1）通过皮下施用乙酰胆碱受体α亚基部分肽（CHRNA1）的地下施用，以诱导C57BL/6雌性grip的大小，通过地下施用乙酰胆碱受体α亚基部分肽（CHRNA1）来免疫。与正常小鼠相比，证实EAMG小鼠的降低。此外，神经肌肉连接处的肌电图测量表明，在EAMG小鼠中，CMAP放大器在肌肉作用的联合作用电位中降低了电刺激。为此，将治疗剂Chrna1（一种自身抗原）应用于脂质体的表面，并制备了DOX包含的ChRNA1修饰的脂质体（ACHR-LIPDOX），其中制备了细胞毒性药物毒素dooxorubibicin（dox）。在两天内对经过免疫CHRNA1进行免疫CHRNA1诱导的EAMG诱导的小鼠对DOX剂量为0.1 mg/kg/day，然后对ChRNA1皮下给药进行增强免疫，然后对抓地力（Limbs and Forelimbs）进行了降低，并在Grip上进行了降低，并在Grip上进行了降低，并在Grip上进行了降低。未经处理的组。这表明新开发的ACHR-LIPDOX对EAMG具有治疗作用。