Basic research for development of a new drug for the treatment of myasthenia gravis

治疗重症肌无力新药开发的基础研究

基本信息

批准号：
21H02614
负责人：
清水広介
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02614/
关键词：
重症筋無力症ドラッグデリバリーシステムリポソーム自己免疫疾患アセチルコリン自己抗原修飾リポソームアセチルコリン受容体αサブユニット EAMG 筋電図自己免疫疾患治療アセチルコリン受容体 Chrna1

项目摘要

重症筋無力症（MG）に対する新規治療薬開発に向け、まずその疾患モデルである実験的自己免疫性重症筋無力症（EAMG）マウスを作製し、その病態評価を行った。自己抗原として用いたアセチルコリン受容体αサブユニット部分ペプチド（Chrna1）をC57BL/6雌性マウスの足の裏および背中に皮下投与することで免疫してEAMGの誘導を行い、握力測定装置によりマウスの握力を測定したところ、正常マウスに比べEAMGマウスの握力の低下が確認された。また神経筋接合部における筋電図測定を行ったところ、EAMGマウスにおいて、電気刺激に対する複合筋活動電位の振幅（CMAP amplitude）の減少が観察された。これに対し治療薬として、自己抗原であるChrna1をリポソーム表面に付与し、細胞障害性薬物であるドキソルビシン（DOX）を内封したDOX内封Chrna1修飾リポソーム（AChR-LipDOX）を調製した。Chrna1の免疫によりEAMGの誘導を行ったマウスに対し、DOX投与量として0.1 mg/kg/dayとなるようにAChR-LipDOXを中2日で3回の尾静脈内投与を行い、その後Chrna1の皮下投与により追加免疫を行った後に握力測定（四肢および前肢）を行ったところ、未処置群に比べAChR-LipDOX投与群において握力の減少が有意に抑えられることが明らかとなった。この結果、新たに開発したAChR-LipDOXが、EAMGに対し治療効果を有することが示された。

为了开发重症肌无力（MG）的新治疗药物，我们首先创建了实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）小鼠疾病模型，并评估了它们的病理学。将用作自身抗原的乙酰胆碱受体α亚基部分肽(Chrna1)皮下给予C57BL/6雌性小鼠的脚底和背部以诱导EAMG，并使用握力测量装置测量小鼠的握力。证实EAMG小鼠的握力低于正常小鼠。此外，当在神经肌肉接头处进行肌电图测量时，在 EAMG 小鼠中观察到响应电刺激的复合肌肉动作电位 (CMAP) 振幅降低。作为治疗剂，我们制备了一种DOX封装的Chrna1修饰的脂质体（AChR-LipDOX），其在脂质体表面含有自身抗原Chrna1，并封装了细胞毒性药物阿霉素（DOX）。对于通过 Chrna1 免疫诱导 EAMG 的小鼠，DOX 剂量为 0.1。将AChR-LipDOX以mg/kg/天的浓度在2天内3次施用到尾静脉中，随后用Chrna1皮下进行加强免疫，并测量握力(四肢和前肢)，结果显示减少。与未治疗组相比，AChR-LipDOX 治疗组的握力显着受到抑制。结果表明，新开发的AChR-LipDOX对EAMG具有治疗作用。