Mechanistic analysis of the PD-1 blockade combination cancer immunotherapy with BTK inhibitors.

BTK 抑制剂联合 PD-1 阻断癌症免疫疗法的机制分析。

基本信息

批准号：
21F20405
负责人：
本庶佑
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21F20405/
关键词：
BTK inhibitor Xbp1s CD8+ T cells PD-1 blockade therapy combination therapy

项目摘要

Acalabrutinib could change the metabolic patterns of CD8+ T cells in vivo, but failed in vitro. Both BTK inhibitors could reduce UPR genes expression in CD8+ T cells, especially for Xbp1s. The expression of Xbp1s was up-regulated in tumor-infiltrating CD8+ T cells compared with those from DLNs and tumor-free LNs. In addition, the Xbp1s expression showed negative correlation with Ifng, Gzmb and Prf1 in tumor-infiltrating CD8+ T cells. Similarly, in vitro experiments revealed that Xbp1s overexpressed CD8+ T cells had lower levels of interferon-gamma, granzyme B and perforin than wild type. By analyzing the GEO dataset GSE118430, we found that Xbp1 KO CD4+ T cells showed relatively high expression of several genes associated with T cells immune response such as Ifng, Ccl5, Cxcr5, etc.

Acalabrutinib 在体内可以改变 CD8+ T 细胞的代谢模式，但在体外却失败。两种 BTK 抑制剂均可降低 CD8+ T 细胞中 UPR 基因的表达，尤其是 Xbp1。与来自 DLN 和无肿瘤 LN 的细胞相比，肿瘤浸润 CD8+ T 细胞中 Xbp1s 的表达上调。此外，Xbp1s表达与肿瘤浸润CD8+T细胞中的Ifng、Gzmb和Prf1呈负相关。同样，体外实验表明，Xbp1s 过表达的 CD8+ T 细胞的干扰素-γ、颗粒酶 B 和穿孔素水平低于野生型。通过分析GEO数据集GSE118430，我们发现Xbp1 KO CD4+ T细胞表现出与T细胞免疫反应相关的多个基因相对较高的表达，例如Ifng、Ccl5、Cxcr5等。

项目成果

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通讯作者：
福井宣規