Analysis of microglia-induced glaucoma at single cell level

单细胞水平上小胶质细胞诱导的青光眼分析

基本信息

批准号：
20KK0366
负责人：
篠崎陽一
金额：
$ 8.99万
依托单位：
University of Yamanashi
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021 至 2023
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、ミクログリアのP2Y6受容体欠損による組織レベルの変化について検討を進めた。P2Y6受容体欠損マウスは加齢依存的に緑内障症状を示し、網膜神経節細胞の変性を生じる。ミクログリアと神経変性をつなぐ分子メカニズムとしてオートファジーに着目した(Qin et al. Brain Behav Immun 2021)。過去の報告から、単球ではP2Y6受容体がオートファジー制御に関わる事が示されている(Obba et al. Blood 2014)ことから, これらの遺伝子に着目して解析を行った。P2Y6受容体欠損マウスの網膜や視神経乳頭部ではオートファジー関連遺伝子群の多くが変化していた。特に、Class III PI3K Complex関連遺伝子群(Uvra, Becn, p150, Pik3c)の発現低下が認められ、ミクログリアのオートファジー機能異常の可能性が考えられた。昨年度、Colony Stimulating Factor 1 (CSF1)受容体に対する拮抗薬であるPLX5622を投与してP2Y6受容体欠損マウスからミクログリアをリセットすると、網膜や視神経乳頭部の細胞老化遺伝子群の発現が低下する事を見出したが、オートファジー遺伝子群ではミクログリアのリセットに伴って発現が回復した。細胞老化はリソソームの機能異常がその特徴の１つであるため、P2Y6受容体はオートファジー機能障害を介して細胞老化を誘導する可能性が考えられた。一方、オートファジーを抑制的に制御するmTOR関連遺伝子群(Akt, Mtor, Rptorなど)は発現上昇しており、ERストレスが亢進している可能性が示唆された。

今年，由于小胶质细胞的P2Y6受体缺乏，我们研究了组织级别的变化。 P2Y6受体缺陷小鼠通过衰老表明青光眼症状，导致视网膜神经节细胞变性。专注于将小胶质细胞和神经化的分子机制作为分子机制（Qin等人的Brain Behavy Immun 2021）。过去的报道表明，P2Y6受体参与了单个球的自噬对照（OBBA等人，2014年），重点是这些基因。 P2Y6在P2Y6受体缺陷型小鼠的视网膜和视神经乳头上，大多数自噬相关基因已改变。特别地，观察到III类PI3K复合物相关基因（UVRA，BECN，P150，PIK3C）的表达降低，并且小胶质细胞的自噬功能异常的可能性。去年，如果菌落刺激因子1（CSF1）受体，PLX5622是拮抗剂，并重置来自P2Y6受体缺陷的小鼠的小胶质细胞，发现视网膜和NAPTOP部分中细胞衰减基因的表达然而，在自噬基因组中，用小胶质细胞回收了表达。由于细胞衰老是溶酶体的特征之一，因此P2Y6受体可以通过自噬功能障碍诱导细胞衰老。另一方面，已提出可以增强ER应力的MTOR相关基因组（例如Akt，MTOR，RPTOR等），这些基因组抑制了自噬。