PCI法を用いた蛍光標識抗体薬物複合体デリバリーによる次世代口腔癌治療法の開発

使用 PCI 方法进行荧光标记抗体-药物偶联物递送的下一代口腔癌治疗方法的开发

基本信息

批准号：
20K10091
负责人：
安部貴大
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanagawa Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K10091/
关键词：
口腔がん PCI 抗体-薬物複合体イムノトキシン Robo1 ADC 口腔癌抗体薬物複合体

项目摘要

がん細胞特異的に抗がん剤を送達し，効率よく内在化させる新たな手法を開発するため，抗体医薬の設計・作製などを専門とする浜窪博士(退職に伴い研究分担者から外れる)，ならびに機能性人工生体高分子の設計・作製などを専門とする岡本博士らの協力を得て，口腔癌に対する，PCI（Photochemical internalization）技術を併用した抗体-薬物複合体開発を行ってきた．トキシン結合型抗Robo1抗体（Immunotoxin:IT-Robo1）の抗腫瘍効果の検討で,Robo1の強制発現細胞においてもIT-Robo1単独ではコントロールIT (IT-NC) と比較して効果の有意差を示すことが出来なかった.これを克服するため，光増感剤（photosensitizer: PS）を投与し，病変に光照射（650nm）を行うことで殺傷効果を増強することができた．この手法は，光照射によって一重項酸素を発生させ，ITの細胞質への移行を促進させることを原理としている．さらに光源を強くすることで抗原濃度の低い細胞に対しても効果を高めることや，近赤外線域まで波長を伸ばすことで，組織到達度も高められることが理論上可能となるため，PCIは標的の発現依存を軽減し深部に浸潤する腫瘍にも効果が期待でき，実際にその効果も確かめられた．現時点で殺傷増強作用を千倍近く増強させることに成功し、ヌードマウスゼノグラフトモデルにおいて，IT 腹腔内投与と PCI の腫瘤周辺皮下注し光照射を加えた治療群において，IT 単独あるいは光治療単独に比べて腫瘤の顕著な縮小を確認している．我々はこれをiTAP：Intelligent Targeted Antibody Phototherapy 法と命名し，これまでの実績を発信した．

为了开发一种将抗癌药物特异性递送至癌细胞并有效地将其内在化的新方法，专门从事抗体药物设计和生产的Hamakubo博士（因退休而不再担任联合研究员）以及专门从事功能性人工生物聚合物设计和生产的冈本博士，我们一直在利用光化学内化（PCI）技术开发针对口腔癌的抗体药物复合物．．对毒素结合抗 Robo1 抗体（免疫毒素：IT-Robo1）的抗肿瘤效果的检查表明，即使在强制表达 Robo1 In 的细胞中，与对照 IT（IT-NC）相比，单独的 IT-Robo1 也具有显着的效果差异。为了克服这个问题，人们使用了光敏剂（photosensitizers）。通过施用PS和用光（650 nm）照射病灶可以增强杀伤效果。该方法的原理是通过光照射产生单线态氧，促进IT向细胞质转移。此外，理论上可以通过增加光源的强度来增加对低抗原浓度的细胞的作用，并通过将波长扩展到近红外区域来增加组织到达范围，从而有望对肿瘤有效。通过减少对表达的依赖，深入渗透，这种效果实际上得到了证实。目前，我们已经成功将杀伤效果提高了近1000倍，并且在裸鼠异种移植模型中，我们显示腹腔注射IT、PCI周围皮下注射的治疗组单独使用IT或单独光疗是有效的。与之前的研究相比，证实了肿瘤的大小和光照射显着减小。我们将这种方法命名为iTAP：智能靶向抗体光疗方法，并介绍了我们目前取得的成果。