睡眠障害は疼痛を増悪させるか？睡眠が疼痛制御に及ぼす分子機構解明と治療介入の検討

睡眠障碍会加重疼痛吗？

• 批准号: 20K09256
• 负责人: 間瀬 大司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09256/
• 关键词: RNAシーケンス; 疼痛制御; 概日リズム; 視交叉上核; 疼痛制御系; 睡眠覚醒系; 次世代シーケンサー; 神経障害性疼痛; 睡眠覚醒; 睡眠障害; 難治性疼痛; long non-coding RNA

様々な疼痛を有する患者に対して疼痛緩和治療が行われるが、しばしば治療抵抗性を示し、治療上の大きな問題である。不眠が疼痛を増悪させ、疼痛を有する不眠に対して鎮痛薬が有効でないことが近年報告されている。睡眠覚醒および疼痛制御系において疼痛により特異的に発現変化する遺伝子群を同定し、その機能を包括的かつ詳細に検討することで、生体内の睡眠覚醒と疼痛制御系の連関機序を明らかにすることが本研究の目的である。2020年度中に疼痛モデルの作製、疼痛および睡眠関連行動の解析、検体の採取を予定していた。しかしながら、新型コロナウィルス感染症の拡大により当初の予定通りに研究を遂行することができず、当初の研究計画より遅れをとった。2021年度以降は疼痛モデルの作製、疼痛および睡眠関連行動の解析、検体採取、RNA抽出、次世代シーケンサーによるRNAシーケンス、遺伝子機能解析、薬物投与実験を予定した。疼痛モデルは、臨床上の治療頻度が高く、疼痛関連行動の変化が顕著で疼痛再現性が高かった神経障害性疼痛モデルを選択した。検体の採取部位は、概日リズムの中枢である視交叉上核と下行性疼痛制御系の主要核である青斑核を選択した。検体採取後にRNA抽出を行い、RNA収量と品質を確認後、次世代シーケンサーによるRNAシーケンスを行った。各々の神経核で数百の遺伝子発現変化を見出し、特に視交叉上核では概日リズムに関与する遺伝子群で顕著な発現変化が認められた。Ingenuity Pathway Analysisを用いて変動遺伝子群の機能を推測すると共に、変動した各々の遺伝子群に関して一括して調節する可能性のある上流因子を検索した。上流因子の候補となった薬剤を神経核に局所投与を行い、疼痛行動変化を確認した。

对患有各种类型疼痛的患者进行止痛治疗，但他们常常表现出对治疗的抵抗力，这是治疗中的一个主要问题。近年来有报道称，失眠会加剧疼痛，而镇痛药对伴有疼痛的失眠没有效果。通过识别睡眠-觉醒和疼痛控制系统中因疼痛而表达特异性变化的基因组并全面深入地研究它们的功能，我们将在体内阐明睡眠-觉醒和疼痛控制系统之间的联动机制的目的。本研究就是这样做的。该计划是创建一个疼痛模型，分析疼痛和睡眠相关行为，并在 2020 财年收集样本。但由于新型冠状病毒感染的蔓延，研究无法按原计划进行，研究进度落后于原研究计划。从2021年起，我们计划创建疼痛模型、分析疼痛和睡眠相关行为、样本采集、RNA提取、使用下一代测序仪进行RNA测序、基因功能分析和给药实验。作为疼痛模型，我们选择了临床上经常治疗、疼痛相关行为变化显着、疼痛重现性高的神经病理性疼痛模型。样本采集部位是视交叉上核（昼夜节律的中心）和蓝斑（下行疼痛控制系统的主要核）。标本采集后，进行RNA提取，确认RNA产量和质量后，使用新一代测序仪进行RNA测序。我们发现每个神经元核中数百个基因的表达发生变化，特别是在视交叉上核中，在涉及昼夜节律的基因中观察到显着的表达变化。利用Ingenuity Pathway Analysis，我们推断了波动基因组的功能，并寻找可能共同调控每个波动基因组的上游因素。将作为上游因素的候选药物局部施用到神经核，并证实了疼痛行为的变化。