FGL1産生メカニズムに着目した抗PD-1抗体療法耐性泌尿器癌克服のための研究

研究克服泌尿系癌症对抗PD-1抗体治疗的耐药性，重点关注FGL1产生机制

基本信息

批准号：
20K18152
负责人：
高木敏男
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18152/
关键词：
泌尿器がん腎がん免疫チェックポイント阻害剤 FGL1 LAG3 腎癌泌尿器腫瘍

项目摘要

多くの進行がんで免疫チェックポイント阻害剤が使用され、高い治療効果を示しているが、その効果は限定された患者で認められ、治療抵抗性の患者に対する治療開発が望まれている。LAG3はT細胞上に存在する細胞疲弊に関わる分子であるが、最近この新たなリガンドとしてFGL1が報告された。本研究では、がん細胞から産生されるFGL1のみならず、宿主組織から産生されるFGL1の産生メカニズムとその意義を解明し、新たな治療標的探索を行うとともに、泌尿器がん臨床検体を用いてFGL1とLAG3のバイオマーカーとしての意義を明らかにする。2021年度にFGL1産生メカニズムの解明に必要な実験 (in vitroおよびマウスモデル)を開始した。マウスの泌尿器がん細胞株(Renca)をマウスに皮下移植し、その際に、マウス血液をがん細胞株移植前、移植後7日目、14日目、23日目の4点で経時的に採取し、その血清を保存した。2022年度はこれらの血清を用いて血清中のFGL1をELISA法にて解析した。Rencaを皮下移植したマウスと週齢を合わせたnaiveマウスとで血清中のFGL1を比較したが、その差を認めることができなかった。このモデルではFGL1が上昇する系を作成できなかったので、ここで一旦マウスモデルの実験を終了した。また2020年度から2021年度にかけて82症例の腎細胞がんの外科切除検体を用いて腫瘍浸潤免疫細胞のLAG3発現をマルチカラーフローサイトメーターで解析を行ったが、2022年度はさらに20検体を追加し、合計102検体の保存を終了した。さらに2020年度から2021年度にかけて免疫チェックポイント阻害剤を使用した腎細胞がん25症例の治療前血清を採取したが、2022年度は新たに10症例の治療前血清を採取し、合計35症例とした。

免疫检查点抑制剂用于许多晚期癌症，并显示出很高的治疗效果，但在有限数量的患者中观察到其有效性，并且希望开发针对治疗耐药患者的治疗方法。 LAG3 是 T 细胞上存在的一种参与细胞耗竭的分子，FGL1 最近被报道为 LAG3 的新配体。在本研究中，我们将阐明癌细胞和宿主组织产生的 FGL1 的产生机制和意义，并寻找新的治疗靶点。我们将阐明 FGL1 和 LAG3 作为生物标志物的意义。 2021 年，我们开始了阐明 FGL1 产生机制所需的实验（体外和小鼠模型）。将小鼠尿癌细胞系(Renca)皮下移植到小鼠体内，在癌细胞系移植前、移植后第7天、第14天和第23天这四个时间点收集小鼠血液并收集血清并保存。 2022年，使用这些血清通过ELISA法分析了血清中的FGL1。我们比较了皮下植入 Renca 的小鼠和年龄匹配的初始小鼠之间的血清 FGL1 水平，但没有发现差异。在该模型中，我们无法创建增加FGL1的系统，因此我们暂时结束了小鼠模型实验。此外，从2020财年到2021财年，我们使用多色流式细胞仪使用82例肾细胞癌手术切除的标本分析了肿瘤浸润免疫细胞中的LAG3表达，在2022财年，我们将另外添加20个标本，总共102个。标本被保存。此外，2020年至2021年，使用免疫检查点抑制剂从25例肾细胞癌中收集了治疗前血清，2022年，从10例新病例中收集了治疗前血清，使总数达到35例。