免疫チェックポイント阻害薬の治療有効性・抵抗性の要因評価～宿主腫瘍HLA環境解析

影响免疫检查点抑制剂疗效和耐药性的因素评价——宿主肿瘤HLA环境分析

• 批准号: 21K06592
• 负责人: 藤山 信弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06592/
• 关键词: 腫瘍免疫; 泌尿器癌; 免疫チェックポイント阻害剤; HLA; 泌尿器がん; 腎細胞がん; 尿路上皮がん; KIR

免疫チェックポイント阻害薬ICIsの治療対象疾患・腎細胞がん（RCC）及び尿路上皮がん（UC）の下記検討を実施中である。①患者germline HLA-Class1遺伝子型やホモ接合体の有無によって、RCC/UCに対するICIs治療効果は異なるか？②RCC/UCにおける腫瘍HLAのLoss of Heterozygsity（LOH）は日本人でどのくらいあるか？③HLA-LOH患者におけるICIs治療効果はどのくらいか？④RCC/UCにおいてNK細胞はICIsの治療ターゲットとなりうるか？⑤RCC/UCにおいてKIRハプロタイプによるICIs治療有効への影響はあるか？の5つである。これらの検討から、宿主HLA型、腫瘍細胞のHLA環境が与える免疫チェックポイント阻害薬治療有効性/抵抗性との関連性を明らかにする。多施設共同研究として被験者検体を収集し、UCに対する免疫チェックポイント阻害剤の治療有効性とGermline HLAの関連性を明らかにするための解析は完了した。HLA-A, B, Cw, DR, DQ及びDPのhomozygosity、HLA evolutionary divergence（HED）、allele、serotype、supertypeによる影響を評価した。109名を対象に解析したところ、homozygosityやHEDとの関連性は見られなかったが、いくつかのHLAクラスⅡ保有者において治療有効性に有意な偏りがあることが示唆された。RCC群に対してもHLA遺伝子型の解析が完了した。また、UC群並びにRCC群におけるKIRハプロタイプ遺伝子型の解析も完了した。セントロメア側cA01/cA01群163名、cA01/cB01群0名、cA01/cB02群10名、cB01/cB02群2名、テロメア側tA01/tA01群100名、tA01/tB01群62名、tB01/BA01群13名であった。

我们目前正在针对免疫检查点抑制剂ICIs的靶标疾病进行以下研究：肾细胞癌（RCC）和尿路上皮癌（UC）。 ① ICIs治疗对RCC/UC的效果是否因患者种系HLA-Class1基因型以及患者是否纯合而不同？ ②日本人的 RCC/UC 肿瘤 HLA (LOH) 丢失有多常见？ ③ICIs治疗HLA-LOH患者的效果如何？ 4) NK细胞可以成为RCC/UC ICI的治疗靶点吗？ ⑤ KIR单倍型是否影响ICIs治疗RCC/UC的疗效？有五个。从这些研究中，我们将阐明宿主 HLA 类型和肿瘤细胞 HLA 环境与免疫检查点抑制剂治疗功效/耐药性之间的关系。作为多中心合作研究的一部分，我们收集了患者样本并完成了分析，以阐明免疫检查点抑制剂对 UC 和种系 HLA 的治疗功效之间的关系。我们评估了 HLA-A、B、Cw、DR、DQ 和 DP 的纯合性、HLA 进化分歧 (HED)、等位基因、血清型和超型的影响。对 109 名患者的分析发现，与纯合性或 HED 无关，但表明某些 HLA II 类携带者的治疗效果存在显着偏差。 RCC 组的 HLA 基因型分析也已完成。此外，UC 和 RCC 组中 KIR 单倍型基因型的分析也已完成。着丝粒侧cA01/cA01组163人，cA01/cB01组0人，cA01/cB02组10人，cB01/cB02组2人，端粒侧tA01/tA01组100人，tA01/tB01组62人，tB01/BA01组有13人。

项目成果

腎移植後悪性腫瘍の特徴

肾移植术后恶性肿瘤的特点

• 发表时间: 2022
• 作者: 井上奈美;山口太郎;尾中勇祐;米山雅紀;藤山信弘
• 通讯作者: 藤山信弘

腎移植におけるネフロオンコロジー

肾移植中的肾肿瘤学

• 发表时间: 2022
• 作者: 米山雅紀;山口太郎;尾中勇祐;藤山信弘
• 通讯作者: 藤山信弘

Impact of germline HLA status on clinical outcomes in patients with chemoresistant urothelial cancer treated with pembrolizumab

种系 HLA 状态对接受派姆单抗治疗的化疗耐药尿路上皮癌患者临床结果的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: Shintaro Narita;Nobuhiro Fujiyama;Syuhei Takahashi;Takashi Kobayashi;Shingo Hatakeyama;Sei Naito;Renpei Kato;Toru Sakatani;Soki Kashima;Ryohei Yamamoto;Atsushi Koizumi;Taketoshi Nara;Kazuyuki Numakura;Mitsuru Saito;Tomonori Habuchi
• 通讯作者: Tomonori Habuchi