Elucidation of molecular pathogenesis for inherited lethal arrhythmia associated with transporter abnormalities

阐明与转运蛋白异常相关的遗传性致死性心律失常的分子发病机制

基本信息

批准号：
20K08416
负责人：
石川泰輔
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

QT短縮症候群や早期再分極症候群は、比較的歴史の浅い遺伝性致死性不整脈で、原因遺伝子が数個報告されているものの分子病態は十分に解明されていない。我々は心筋のCa動態やpH恒常性に必須の膜タンパク遺伝子に注目し、これまでQT短縮や早期再分極所見を有する複数の致死性不整脈発症例に変異を見出してきた。現在ある膜タンパクの変異についてはvitro研究のみならず、致死性不整脈発症をvivoで観察するため、CRISPR/Cas9で作成したノックインマウスモデルを使って致死性不整脈誘発性に違いを見出すことができた。今後変異キャリア患者の情報と、vitro研究により解明した膜タンパク変異体の機能異常、vivoでの致死性不整脈誘発性を統合して論文として発信する。一方で別の膜タンパクについても複数症例に変異を見出し、かなり高い浸透率を示すことから強い機能異常をもたらすと推測しているが、現時点では適した機能解析系を構築できておらず、新たな手法の導入が急務である。これら研究を通じて、現在着目している膜タンパクが心臓突然死に関わる新たな機能分子であることを立証する。

短QT综合征和早期复极综合征是遗传性致命性心律失常，历史相对较短，虽然已报道了一些致病基因，但其分子发病机制尚未完全阐明。我们重点关注对心脏 Ca2+ 动态和 pH 稳态至关重要的膜蛋白基因，到目前为止，我们已经在多例伴有 QT 缩短和早期复极的致命性心律失常病例中发现了突变。除了对当前膜蛋白突变的体外研究外，我们还使用CRISPR/Cas9创建的敲入小鼠模型来观察体内致死性心律失常的发生，并能够发现致死性心律失常的差异。未来，我们将整合突变携带者患者的信息、通过体外研究阐明的膜蛋白突变体的功能异常以及体内致死性心律失常的信息，并以论文形式发表。另一方面，我们在多个案例中发现了其他膜蛋白的突变，并表现出相当高的外显率，因此我们推测它们会导致较强的功能异常，但目前我们还无法构建合适的功能分析系统。点，所以我们正在努力开发新的方法，迫切需要引入新的方法。通过这些研究，我们将证明我们目前关注的膜蛋白是一种与心源性猝死相关的新功能分子。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Rare Variant of the Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase-1 Like (GPD1-L) Gene in Japanese Patients with Brugada Syndrome

日本 Brugada 综合征患者中罕见的 3-磷酸甘油脱氢酶 1 样 (GPD1-L) 基因变异

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Usuda K; Hayashi K; Ishikawa T; Aizawa Y; Kato T; Tsuda T; Kusayama T; Niwa S; Usui S; Sakata K; Kawashiri M; Mishima H; Yoshiura K; Makita N; Takamura M.
通讯作者：
Takamura M.

Cardiac Emerinopathy, Novel Non-syndromic X-linked Left Ventricular Noncompaction Associated with Progressive Atrial Conduction Disturbance

心脏 Emerin 病，与进行性心房传导障碍相关的新型非综合征性 X 连锁左心室致密化不全

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ishikawa T; Mishima H; Barc J; Hirono K; Terada S; Kowase S; Sato T; Yui Y; Mukai Y; Ohkubo K; Kimoto H; Watanabe H; Hata Y; Aiba T; Ohno S; Chishaki A; Shimizu W; Horie M; Ichida F; Nogami A; Yoshiura K; Makita N.
通讯作者：
Makita N.

Pathological Features of Lamin Cardiomyopathy

核纤层蛋白心肌病的病理特征

DOI：
10.1253/circj.cj-20-0187
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
3.3
作者：
Kawano H; Ishimatsu T; Kawamura K; Ishijima M; Hayashi T; Ishikawa T; Makita N; Maemura K.
通讯作者：
Maemura K.

Telethonin variants found in Brugada syndrome, J-wave pattern ECG, and ARVC reduce peak Nav 1.5 currents in HEK-293 cells

Brugada 综合征、J 波型心电图和 ARVC 中发现的 Telethonin 变异可降低 HEK-293 细胞中的峰值 Nav 1.5 电流