敗血症DICにおける神経因性ペプチドを介した病態制御と治療応用

神经源性肽在脓毒症 DIC 中的病理控制和治疗应用

基本信息

批准号：
20K17855
负责人：
末金彰
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2022)University of Miyazaki (2020-2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17855/
关键词：
敗血症急性骨髄性白血病 EVI1 CGRP 神経因性ペプチド

项目摘要

敗血症は感染に対する免疫反応の制御不全と定義され、急性の多臓器不全を引き起こす。毎年数百万人が罹患し、死亡のリスクも高い。救急領域においては下部消化管穿孔症による敗血症を多数診療するがDIC (Disseminated Intravascular Coagulation)は敗血症に効率に合併し、予後を著明に悪化させる。このため敗血症に引続くDICの病態解明と新規治療法的の開発は重要な課題である。敗血症によって引き起こされる全身炎症や疼痛は、浸潤受容体を介して感覚神経の活性化を引き起こすが免疫系を含めた敗血症の病態、DICの病態への影響は解明されていない。このことから本研究では敗血症によって誘導される浸潤受容体を介した感覚神経の活性化による敗血症とDICにおける作用を明らかにし治療標的としての応用可能性を検討することを目標とする。前年度、マウスを用いて、リポポリサッカライド（LPS）を投与することで敗血症性ショックに引き続いてDICを引きを越す疾患モデルを作成した。本年度はマウスモデルを持ちて阻害剤の影響を検討する予定であった。しかし同年度、海外グループより同様のLPS投与モデル、盲腸結紮穿孔（Cecum ligation puncture: CLP）による敗血症、DICモデル(CLPモデル)にを用いた神経因性ペプチドの阻害薬による予後改善の報告があったためその報告を受けて若干のモデルの変更の検討が必要となった。また前述の報告とは使用する阻害薬の種類も異なることから人細胞における安全性の確認等の予備実験を行なった。予備実験の結果からCGRPの阻害薬であるtelcagepant(MK-0974)はEVI1高発現急性骨髄性白血病細胞株対してERKのリン酸化を抑制しapoptosisを誘導することを発見し報告を行った。

脓毒症被定义为对感染的免疫反应失调，导致急性多器官衰竭。它每年影响数百万人，并具有很高的死亡风险。在急诊科，我们经常治疗因下消化道穿孔引起的脓毒症，但DIC（弥散性血管内凝血）是脓毒症的有效并发症，会显着恶化预后。因此，阐明脓毒症后DIC的发病机制并开发新的治疗方法是重要的问题。脓毒症引起的全身炎症和疼痛通过浸润受体触发感觉神经的激活，但它们对脓毒症病理学（包括免疫系统）和 DIC 病理学的影响尚未阐明。因此，本研究的目的是阐明脓毒症通过浸润受体诱导的感觉神经激活对脓毒症和DIC的影响，并探讨其作为治疗靶点的可能性。去年，我们创建了一个小鼠疾病模型，通过给予脂多糖 (LPS) 来治疗 DIC，随后出现感染性休克。今年，我们计划使用小鼠模型来检查抑制剂的效果。然而，同年，海外研究小组报道了使用类似的LPS给药模型、盲肠结扎穿刺（CLP）引起的脓毒症和DIC模型（CLP模型）中的神经源性肽抑制剂改善了预后。报告中，有必要考虑对模型进行一些更改。此外，由于所使用的抑制剂类型与上述报告不同，我们进行了初步实验以确认在人体细胞中的安全性。根据初步实验结果，我们发现并报道了 CGRP 抑制剂替卡格泮 (MK-0974) 可抑制高表达 EVI1 的急性髓系白血病细胞系 ERK 磷酸化并诱导细胞凋亡。