肥満糖尿病モデルマウスにおける膵β細胞脱分化の成因とNAFLDとの膵肝連関

肥胖糖尿病模型小鼠胰腺β细胞去分化的原因及胰肝与NAFLD的关系

• 批准号: 20K17484
• 负责人: 石田 恵美
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17484/
• 关键词: 糖尿病; 膵β細胞機能不全; 主要栄養素; 脂肪肝; シングルセル解析; RNAシークエンス; β細胞機能不全; インクレチン; FGF21; 過食肥満; 主要栄養素バランス

糖尿病でのβ細胞機能不全の一因、β細胞脱分化は、肥満モデルマウスにおいて、食事制限等で進行阻止される事が分かっている。β細胞脱分化抑制という、新たな糖尿病治療法を目指し、本研究では食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係解明から着手している。カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、正常表現型マウスと同じカロリー摂取になるようHF食、もしくはHC食を投与した肥満モデルのdb/dbマウスでは、体重低下作用や耐糖能に両群の差はなかったが、HF群の方がHC群より脂肪肝およびβ細胞脱分化は改善傾向にあった。昨年度は、この背景にある分子メカニズムを解明するため、RNA-seqを用いて両群の肝における遺伝子発現の網羅的解析を行い、HF群より、HC群において脂質代謝関連遺伝子や細胞増殖関連遺伝子、酸化ストレスを示唆するグルタチオン還元酵素が有意に誘導されていること、HF群よりHC群で低下する遺伝子では、SerpinA群が有意に多いことなどが判明し、HC群でより進行した脂肪肝発生に寄与していると推測された。また脂肪肝と膵β細胞機能の臓器連関を担う分子を検討するため、GLP-1やFGF21に関する解析を行ったがこれらはβ細胞脱分化には関連が低いことが判明した。このため、今年度は、HF群、HC群の膵島のsingle cell RNA sequenceを行い、膵側からβ細胞脱分化関連分子を検索する方針に切り替えた。まずsingle cell RNA sequenceを実施するための受託先を選定し、本研究室で最適なライブラリを得るための実験条件を検討し、得られたライブラリ作成用の膵島単離細胞サンプルを受託先へ渡し、マイクロフルイド技術によるシングルセル解析用cDNAライブラリを作成した。現在受託先にてシーケンサーによる解析を行っている。

肥胖小鼠的饮食限制已证明糖尿病中β细胞功能障碍的一个因素是β细胞去除的因素。为了进行一种称为β-细胞脱离抑制的新糖尿病治疗，这项研究已开始阐明餐食期间主要营养平衡与去除β细胞的主要营养平衡之间的关系。用增加脂质的比例和含糖含量增加的饲料（HC）制备调整后的饲料（HF），并施用HF粉或HC食品，以获得与肥胖中正常表达的摄入量相同的卡路里摄入量DB/DB小鼠，两组体重减轻和糖耐受性之间没有差异，但是HF组倾向于改善脂肪肝和β细胞破坏，而不是HC组。去年，为了在这种背景下阐明分子机制，我们使用RNA-Seq和HF组，脂质代谢相关基因和与细胞生长相关的基因进行了对两组肝脏中基因表达的全面分析事实证明，暗示氧化应激的谷胱甘肽还原酶是明显的，并且HC组中HC组的基因降低明显更高，而HC组中产生的脂肪肝脏则被认为是这样的。贡献了。进行GLP-1和FGF21的分析是为了检查负责脂肪肝和胰腺细胞功能的器官链接的分子，但发现它与β细胞去除相关。因此，今年，在HF和HC基团的胰岛中进行了单细胞RNA序列，并改用了从胰腺侧寻找与β细胞去除相关的分子的策略。首先，选择承包商来实现单细胞RNA序列，检查获得该实验室中最佳文库的实验条件，然后将获得的库库插图库传递给合同。使用微型全ID技术。目前，我们正在分析合同中的音序器。

项目成果

Efficient Restoration of Beta Cell Dedifferentiation by Calorie Restriction With High Fat/Low Carbohydrate Diet in Obese Diabetes Model and the Possible Role of GLP-1

• DOI: 10.1210/jendso/bvab048.896
• 发表时间: 2021-05-03
• 期刊: Journal of the Endocrine Society
• 影响因子: 4.1
• 作者: Ishida E;Lei X;Horiguchi K;Matsumoto S;Yoshino S;Nakajima Y;Yamada E;Yamada M
• 通讯作者: Yamada M

食餌中の糖質・脂質比が肥満糖尿病における膵β細胞脱分化と脂肪肝に及ぼす影響

膳食碳水化合物/脂质比例对肥胖和糖尿病患者胰腺β细胞去分化和脂肪肝的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 雷暁;石田恵美;堀口和彦;吉野聡;松本俊一;山田英二郎;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

食餌中の糖質・脂質比が肥満糖尿病におけるβ細胞脱分化と脂肪肝へ与える影響の解析

膳食糖脂比对肥胖和糖尿病患者β细胞去分化及脂肪肝的影响分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 雷暁;石田恵美;堀口和彦;吉野聡;松本俊一;山田英二郎;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

主要栄養素別の食事制限による膵β細胞脱分化と脂肪肝の関係

宏量营养素饮食限制导致胰腺β细胞去分化与脂肪肝的关系

• 发表时间: 2020
• 作者: 雷暁;石田恵美;岡村孝志;堀口和彦;松本俊一;吉野聡;中島康代;山田英二郎;小澤厚志;岡田秀一1;山田正信
• 通讯作者: 山田正信

糖質制限または脂質制限による膵β細胞脱分化と脂肪肝の関係

限制碳水化合物或脂质导致的胰腺β细胞去分化与脂肪肝的关系

• 发表时间: 2020
• 作者: E Ishida;X Lei;K Horiguchi;S Matsumoto;A Yoshino;Y Nakajima;E Yamada;M Yamada;雷暁，石田恵美，吉岡誠之，岡村孝志，堀口和彦，松本俊一，吉野聡，中島康代，山田英二郎，岡田秀一，山田正信
• 通讯作者: 雷暁，石田恵美，吉岡誠之，岡村孝志，堀口和彦，松本俊一，吉野聡，中島康代，山田英二郎，岡田秀一，山田正信