糖尿病モデルマウスを用いた老化による膵β細胞機能不全の解明と予防

使用糖尿病模型小鼠阐明和预防因衰老引起的胰腺β细胞功能障碍

• 批准号: 09770232
• 负责人: 嘉陽 毅
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770232/
• 关键词: 糖尿病マウス; 遺伝子座Mody; 遺伝子座Mody4

(背景)我々は、ヒトMODYの臨床所見に類似する糖尿病モデルマウスを確立した。その成因遺伝子座はマウス染色体7番に存在し、Modyと命名した。本マウスの糖尿病は、膵β細胞の機能不全に関係している。(目的) Mody遺伝子座のへテロ、ホモ接合体マウスを用いて、1)詳細なMody遺伝子座の検索 2)Modyの機能解析(dosage effects)を検討する。(方法)1) へテロ、ホモ接合体マウスの作成および遺伝解析:ヘテロ接合体マウス同士をintercrossしてF2を120匹作成する。血糖の量的形質による連鎖解析(QTL)を用いて、遺伝子座の位置を詳細に検討する。2) 膵ランゲルハンス氏島細胞の形態観察:インスリン、グルカゴン染色および電子顕微鏡による検討を行う。(結果および考察)1) QTLによる解析の結果、Mody遺伝子座はマウス染色体D7Mit258(72.4cM)と強く連鎖していることがわかった。2) ホモ接合体マウスはへテロに比べて、短命で雄、雌ともに2〜3か月以内に死亡する。また、発症前においてホモ接合体マウスの膵ラ氏島細胞におけるインスリン含量は極めて少ない。また、ヘテロ、ホモともに粗面小胞体(ER)の拡大およびミトコンドリアの膨張、分泌顆粒の顕著な減少がみられた。これらは膵β細胞の機能不全として特徴的である。最近、共同研究者の泉らによりMody遺伝子がInsulin2の点変異Cys96(TGC)→Tyr(TAc)であることが明らかになった。この特異的な変異により、プロインスリンが分泌顆粒で濃縮できず、ER stressによる膵β細胞の機能不全がおこる。今後、Mody遺伝子の解析により、ER stressのメカニズムの解明が進むことになる。

（背景）我们建立了与人类 MODY 临床结果相似的糖尿病小鼠模型。致病基因位点位于小鼠7号染色体上，被命名为Mody。该小鼠的糖尿病与胰腺β细胞功能障碍有关。 （目的）使用Mody基因位点的杂合子和纯合子小鼠，我们将1）详细搜索Mody基因位点，2）研究Mody的功能分析（剂量效应）。 (方法) 1)杂合子和纯合子小鼠的产生及遗传分析：通过杂合子小鼠杂交产生120只F2小鼠。使用血糖数量性状连锁分析（QTL），我们将详细检查基因位点的位置。 2）朗格汉斯细胞胰岛形态观察：采用胰岛素、胰高血糖素染色和电镜观察。 (结果和讨论) 1) QTL分析的结果，发现Mody位点与小鼠染色体D7Mit258(72.4cM)强连锁。 2）纯合子小鼠的寿命比杂合子小鼠短，雄性和雌性小鼠均在2至3个月内死亡。此外，纯合子小鼠的胰岛细胞中的胰岛素含量在症状出现前极低。此外，在杂合子和纯合子小鼠中均观察到粗面内质网（ER）增大、线粒体肿胀以及分泌颗粒显着减少。这些是胰腺 β 细胞功能障碍的特征。最近，我们的合作研究员Izumi等人揭示了Mody基因是胰岛素2，Cys96（TGC）→Tyr（TAc）的点突变。这种特定的突变可防止胰岛素原集中在分泌颗粒中，从而导致内质网应激导致胰腺 β 细胞功能障碍。未来，对Mody基因的分析将有助于阐明内质网应激的机制。

项目成果

小泉昭夫、嘉陽毅、長谷山俊之: "分子糖尿病学の進歩 1999 In press" 金原出版, (1999)

Akio Koizumi、Tsuyoshi Kayo、Toshiyuki Haseyama：“分子糖尿病学进展 1999 年出版” Kanehara Publishing，（1999 年）

T. Kayo, A. Koizumi: "Involvement of the murine Mody4 in pancreatic Islet and beta cell development" Journal of Clinical Investigation. (In press).

T. Kayo、A. Koizumi：“小鼠 Mody4 参与胰岛和 β 细胞发育”《临床研究杂志》。

J.Wang,T.Takeuchi,S.Tanaka,S.Kubo,T.Kayo,D.Lu,K.Takata,: "A mutation in the insulin 2 gene induces diabetes with severe pancreatic beta cell dysfunction in the Mody mouse" Journal of Clinical Investigation. 103. 27-37 (1999)

J.Wang、T.Takeuchi、S.Tanaka、S.Kubo、T.Kayo、D.Lu、K.Takata：“胰岛素 2 基因突变会在 Mody 小鼠中诱发糖尿病并伴有严重的胰腺 β 细胞功能障碍”

T.Kayo,A.Koizumi: "Mapping of the murine Diabetogenic Gene Mody on Chromosome 7 at D7Mit258 and Its Involvement in pancreatic Islet and beta cell development durinthePerinatal Period" Journal of Clinical Investigation. 101. 2112-2118 (1998)

T.Kayo,A.Koizumi：“小鼠糖尿病基因 Mody 在 7 号染色体上 D7Mit258 的定位及其在围产期胰岛和 β 细胞发育中的参与”《临床研究杂志》。