インフルエンザウイルス感染重症化におけるヒストン修飾酵素SETDB2の機能解明

阐明组蛋白修饰酶SETDB2在严重流感病毒感染中的功能

• 批准号: 20K17469
• 负责人: 今北 菜津子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17469/
• 关键词: インフルエンザウイルス; ウイルス性脳症; ヒストン修飾酵素; SETDB2; 血管内皮細胞; 炎症性サイトカイン; 肺炎; 脳症; 血管内皮; エピジェネティクス

申請者は、インフルエンザ二次性肺炎による重症化マウスモデルの肺で、ヒストンH3K9をメチル化する酵素であるSET domain bifurcated 2(SETDB2)が有意に発現上昇し、またインフルエンザ脳症マウスモデルの脳血管内皮細胞でもSETDB2が有意に発現上昇することを見出だした。また、脳症マウスモデルにおいてSETDB2がcaveolin-1(Cav1)の発現を制御することが病態の悪化と関連する可能性を見出だし、インフルエンザウイルス感染症の重症化におけるSETDB2の関与を明らかにした。本研究はインフルエンザウイルス感染症の重症化に関わる分子メカニズムを明らかにし、重症化予測マーカーならびに新規予防法・治療法の開発に発展させることを目的とする。SETDB2を欠損するマクロファージは野生型の細胞と比較して、インフルエンザウイルス感染による炎症性サイトカインの発現が有意に上昇することを明らかにした。さらに、インフルエンザウイルス感染後にグラム陽性菌の細胞壁成分Pam3CSK4で刺激したin vitro二次性細菌感染モデルにおいても、炎症性サイトカインが著明に発現上昇することを明らかにした。一方、血管内皮細胞特異的にSETDB2を欠損するSETDB2 Tie2-Creマウスにインフルエンザウイルスを感染させたが、肺炎症や炎症性サイトカイン発現に対する有意な影響は認めなかった。また、インフルエンザ脳症モデルでは、マウスの脳浮腫の程度に個体差もあり有意差はみられなかった。そこで、より均質に脳症を誘導するためにウイルスRNAを模倣する合成二本鎖RNAであるPoly(I:C)を用いたウイルス脳症モデルを作製し、SETDB2が有意に発現上昇することを確認した。今後SETDB2 Tie2-Creマウスに対して本モデルで脳症を誘導し、SETDB2の寄与を検討していく必要がある。

申请人发现，在甲基甲基H3K9的甲基甲基甲基甲基酶的酶中，集合域分叉2（setDB2）在严重疾病的小鼠模型的肺中显着升高，这是由于流感疾病的肺炎导致的，而在脑脑内膜内皮细胞中，setDB2显着升高。此外，发现SetDB2在脑病小鼠模型中调节可爱素-1（CAV1）的表达可能与病理恶化有关，从而揭示了SetDB2在流感病毒感染的严重程度中的参与。这项研究旨在阐明参与流感病毒感染严重程度的分子机制，并开发预测流感病毒感染严重程度并开发新的预防和治疗方法的标记物。我们发现，与野生型细胞相比，巨噬细胞缺乏SETDB2的巨噬细胞显着增加了流感病毒感染的炎性细胞因子的表达。此外，我们透露，在经过流感病毒感染后，革兰氏阳性细菌的细胞壁成分PAM3CSK4刺激的体外次生细菌感染模型中，炎性细胞因子显着升高。另一方面，特异性缺陷在setDB2中的SETDB2 TIE2-CRE小鼠感染了流感病毒，但对肺部炎症或炎症细胞因子的表达没有观察到显着影响。此外，在流感脑病模型中，小鼠脑水肿的严重程度存在个体差异，并且没有观察到显着差异。因此，为了以更均匀的方式诱导脑病，我们使用poly（i：c）创建了一个病毒性脑病模型，poly（i：c）是一种模仿病毒RNA的合成双链RNA，并确认SETDB2在表达中的表达显着增加。将来，有必要在该模型中诱导setDB2 TIE2-CRE小鼠中的脑病，并研究setDB2的贡献。

项目成果

Chorioamnionitis and early pregnancy loss caused by ampicillin-resistant non-typeable Haemophilus influenzae

耐氨苄青霉素不可分型流感嗜血杆菌引起的绒毛膜羊膜炎和早期妊娠流产

• DOI: 10.1016/j.idcr.2023.e01751
• 发表时间: 2023
• 期刊: IDCases
• 影响因子: 1.5
• 作者: Nishihara Yuji;Hirai Nobuyasu;Sekine Takahiro;Okuda Nao;Nishimura Tomoko;Fujikura Hiroyuki;Furukawa Ryutaro;Imakita Natsuko;Fukumori Tatsuya;Ogawa Taku;Suzuki Yuki;Nakano Ryuichi;Nakano Akiyo;Yano Hisakazu;Kasahara Kei
• 通讯作者: Kasahara Kei

Transition of antibody titers after the SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Japanese healthcare workers

日本医护人员接种 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗后抗体滴度的变化

• DOI: 10.1101/2021.12.28.21268435
• 发表时间: 2021
• 期刊: medRxiv
• 作者: Kitabatake Masahiro;Ouji-Sageshima Noriko;Sonobe Shota;Furukawa Ryutaro;Konda Makiko;Hara Atsushi;Aoki Hiroyasu;Suzuki Yuki;Imakita Natsuko;Nakano Akiyo;Fujita Yukio;Shichino Shigeyuki;Nakano Ryuichi;Ueha Satoshi;Kasahara Kei;Muro Shigeo;Yano Hisakazu;Mat
• 通讯作者: Mat

Another false-positive problem for a SARS-CoV-2 antigen test in Japan

• DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104612
• 发表时间: 2020-10-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL VIROLOGY
• 影响因子: 8.8
• 作者: Ogawa, Taku;Fukumori, Tatsuya;Kasahara, Kei
• 通讯作者: Kasahara, Kei

Maternal supplementation with Bifidobacterium breve M-16V prevents their offspring from allergic airway inflammation accelerated by the prenatal exposure to an air pollutant aerosol

母亲补充短双歧杆菌 M-16V 可防止其后代因产前接触空气污染物气溶胶而加速过敏性气道炎症

• DOI: 10.1371/journal.pone.0238923
• 发表时间: 2020
• 期刊: PLOS ONE
• 影响因子: 3.7
• 作者: Terada-Ikeda Chiyoko;Kitabatake Masahiro;Hiraku Akari;Kato Kumiko;Yasui Satsuki;Imakita Natsuko;Ouji-Sageshima Noriko;Iwabuchi Noriyuki;Hamada Kaoru;Ito Toshihiro
• 通讯作者: Ito Toshihiro

Graft-duodenal fistula as a cause of recurrent bacteremia

• DOI: 10.1007/s15010-022-01920-w
• 发表时间: 2022-09-15
• 期刊: INFECTION
• 影响因子: 7.5
• 作者: Fujikura，Hiroyuki;Imakita，Natsuko;Kasahara，Kei
• 通讯作者: Kasahara，Kei