心臓線維芽細胞の新たな分子制御機構の解明と心筋梗塞における機能解析について

心肌成纤维细胞新分子调控机制的阐明及心肌梗死的功能分析

• 批准号: 20K17106
• 负责人: 小山 雄広
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17106/
• 关键词: 線維化; 心臓線維芽細胞; 線維芽細胞; 心筋梗塞; 心不全

心不全は我が国で約200万人が罹患する疾患であり、高血圧、糖尿病、脂質異常症の増加に伴いその症例数は増加の一途をたどっている。心不全のうち、収縮能が低下した心不全に対しては有効な治療薬が既に開発されているが、拡張能が低下した心不全には有効な治療薬がなく、早期の治療介入を必要としている。本研究では、心筋細胞の代謝物である乳酸が線維芽細胞を活性化するという仮説に基づき、心臓における過剰な線維化の発症機序を明らかにすることを目的とする。傷害のない心筋組織における過剰な線維化は、拡張障害や致死性不整脈との関連が報告されているものの、その発症機序については未だに明らかになっていない。本研究では、心筋組織における過剰な線維化の発症機構について明らかにすることを目的とする。心筋梗塞後の心臓において、組織傷害を伴わない非梗塞部でなぜ線維化が起きるかはこれまで不明であった。心筋梗塞後は心筋壊死部が生じることで、非梗塞部においては心拍出量を代償するために仕事量および圧負荷が増大する。非梗塞部の心筋細胞への圧負荷の増大により、代謝シフトすることが想定され、非梗塞部における線維化へ関与していると想定される。心筋細胞の代謝シフトの検証をin vivoで行うために、心筋細胞特異的LDH-A欠失マウスの交配を開始しており、心筋梗塞モデルや圧負荷モデルを作成し心筋細胞での乳酸代謝が心臓間質の線維化に与える影響について検証する。

心力衰竭是一种影响日本约200万人的疾病，随着高血压，糖尿病和血脂异常的增加，病例的数量正在稳步增加。在心力衰竭中，已经为心力衰竭开发了有效的治疗剂，而舒张期降低了，但是没有有效的心力衰竭治疗疗法，并且需要降低舒张期，并且需要早期干预。这项研究旨在阐明心脏中过量纤维化的机制，基于以下假设：乳酸是心肌细胞的代谢产生，可以激活成纤维细胞。尽管据报道，未受伤的心肌组织中的纤维化过多与扩张和致命性心律不齐有关，但其发作机制尚不清楚。这项研究旨在阐明心肌组织过度纤维化发作的机理。以前尚不清楚为什么在心肌梗塞后没有组织损伤的非界部区域发生纤维化。心肌梗死后，心肌坏死区域发生，在非敏感区域，工作和压力负荷增加以补偿心脏输出。假设在非肢体区域内心肌细胞上的压力负荷增加将导致代谢转移，并参与非触觉区域的纤维化。为了验证体内心肌细胞的代谢转移，心肌细胞特异性LDH-A缺陷小鼠的交配已经开始，我将创建一个心肌梗塞和压力加载模型，以验证乳酸代谢物在心脏肌间层中乳突菌对心脏肿瘤的影响。