Pathogenesis-based therapeutic approaches to chemotherapy-induced peripheral neuropathy

基于发病机制的化疗引起的周围神经病变的治疗方法

基本信息

批准号：
20K07027
负责人：
高久静香
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

抗がん剤の副作用として「しびれ、痛み、感覚低下、歩行異常」などの末梢神経障害が出現する頻度は高く、患者のQOL低下の要因ともなり、また難治である。抗がん剤の種類によって、障害される部位が軸索、神経細胞体、髄鞘と大別されるが、そのメカニズムは充分に解明されておらず、成因に基づく根本的治療法も確立されていない。また、進行・再発の大腸がんに対して汎用されるオキサリプラチン（L-OHP）は脊髄後根神経節（DRG）内の感覚ニューロン細胞株に直接毒性を示すことが報告されているが、その細胞障害メカニズムは明らかになっていない。そこで本研究では初代培養ラットDRGニューロン、株化DRGニューロンND7/23、株化シュワン細胞IFRS1を用いて、L-OHPによる細胞死誘導機序を解明中である。一方、末梢神経障害を予防・緩和するサプリメントや漢方薬など使用されている。しかしながら、いずれも根本的治療法ではなく、予防・緩和に充分な効果を発揮しているとは言い難い。そのため、本研究ではDRGニューロン-IFRS1シュワン細胞共培養にL-OHPを投与することにより、ミエリン構造や神経ネットワークが変性していることを観察し、それらの障害がてんかん・パーキンソン病治療薬ゾニサミドにより軽減されることを確認している。さらに、臨床に応用できる様、ゾニサミドを前投与あるいは同時投与をして末梢神経障害の緩和を想定し検討している。また、シグナル伝達経路の阻害剤を用いて、L-OHPによるDRGニューロン死誘導機序を解析中である。

“麻木、疼痛、感觉减退、步态异常”等周围神经病变是抗癌药物的副作用，是降低患者生活质量且难以治疗的一个因素。根据抗癌药物的类型，受影响的区域大致可分为轴突、神经细胞体和髓鞘，但其机制尚不完全清楚，并且尚未建立基于病因的基本治疗方法。此外，常用于治疗晚期和复发性结直肠癌的奥沙利铂（L-OHP）据报道对背根神经节（DRG）中的感觉神经元细胞系有直接毒性，其细胞损伤机制尚不清楚。。因此，在本研究中，我们利用原代培养的大鼠 DRG 神经元、DRG 神经元系 ND7/23 和雪旺细胞系 IFRS1 阐明 L-OHP 诱导细胞死亡的机制。另一方面，补充剂和中草药被用来预防和缓解周围神经病变。然而，这些都不是根本性的治疗方法，很难说它们足以有效地预防或缓解。因此，在这项研究中，我们通过向 DRG 神经元-IFRS1 雪旺细胞共培养物施用 L-OHP 观察到髓磷脂结构和神经网络的退化，并且这些疾病被唑尼沙胺（一种治疗癫痫和帕金森病的药物）逆转。确认会减少。此外，对于临床应用，我们正在考虑预给药或联合给药唑尼沙胺以减轻周围神经病变。我们目前还在分析 L-OHP 使用信号转导通路抑制剂诱导 DRG 神经元死亡的机制。